中山大学肿瘤防止中心 王峰 发自美国圣迭戈

肿瘤新用药联合研究专场

时间：2014年4月7日上午主席美国丹娜法伯癌症中心利瓦伊·卡拉维（Levi A.Garraway）教授

题目1:针对靶向治疗的肿瘤动力学研究

报告人：美国哈佛大学马丁·纳瓦柯（Martin Nowak）教授

题目2:黑色素瘤的免疫治疗与靶向治疗联合研究

报告人：美国加利福尼亚大学洛杉矶分校安东尼·里***（Antoni Ribas）教授

题目3:抑制代偿性信号通路激活的方法

报告人：美国纪念斯隆-凯特林癌症中心乔斯·巴塞尔加（JoseBaselga）教授

在肿瘤药物治疗中，部分患者对标准治疗药物原发耐药，许多患者在取得疗效后出现了继发耐药，究竟是何种机制导致了患者耐药，能否利用新的药物组合控制肿瘤是目前癌症治疗的关键问题。在本届AACR全体会议中，一个重要的议题就是将新药物与以往标准治疗药物联合，力求克服肿瘤耐药。

联合用药预测Nowak教授等根据20例接受BRAF抑制剂vemurafenib治疗黑色素瘤患者的68个指标，设计了预测肿瘤靶向治疗联合效果的数学模型，将该模型用于转移性胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤预测，发现双药联合治疗可为多数患者带来长期疾病控制，在肿瘤负荷大的患者中有必要行三药联合治疗。双药联合治疗比相同两药序贯治疗更有效，即未出现交叉耐药突变时，序贯治疗基本无治愈机会，而有耐药突变时，联合治疗却有治愈可能。

这项研究预测了联合治疗的疗效，将为新药临床试验的设计提供帮助。

免疫治疗与靶向治疗联合新型靶向治疗可通过提高抗原呈递、增加凋亡分子、抑制抗凋亡分子和为免疫细胞提供配体等特点，与免疫治疗协同作用，且靶向治疗不会杀伤免疫细胞和干扰细胞关键信号通路。Ribas等在免疫功能健全的、BRAF V600E突变驱动的黑色素瘤小鼠模型SM1中，利用BRAF抑制剂vemu rafenib,抑制MAPK信号通路，但只能部分杀灭SM1细胞，而改变淋巴细胞的T细胞受体使其识别SM1细胞表达的卵清蛋白或gp100蛋白，再将这种过继性细胞免疫与vemu rafenib联合，得到了更好的抗肿瘤效果。T细胞分析显示，vemurafenib并未显著改变过继性免疫细胞的扩增、分布和聚集，却激活了MAPK通路，增加了体内细胞毒作用和过继性细胞分泌的细胞因子。

多信号通路联合抑制乳腺癌中PI3K/AKT/mTOR信号通路失调较常见，导致肿瘤细胞耐受抗人表皮生长因子受体（HER）2靶向治疗，但应用mTOR抑制剂并未取得疗效。Baselga教授等利用HER2过表达的乳腺癌细胞系，发现PI3K抑制导致ERK信号通路激活。HER家族受体激活导致ERK信号通路活化，而MEK抑制剂或HER2单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂可抑制ERK激活，与单独使用PI3K抑制剂相比，联合运用PI3K抑制剂和HER2或MEK抑制剂抑制肿瘤细胞增殖，促进抗肿瘤活性。Baselga等还发现在三阴性乳腺癌中AKT或PI3K抑制剂将导致HER3和EGFR的激活，联合使用PI3K-AKT抑制剂和EG FR与HER3的共同抑制剂MEHD7945A比单独抑制PI3K-AKT通路显示了更强的抑瘤作用。

综上，这些研究使我们进一步认识到肿瘤细胞中各种信号通路之间和与免疫机制之间错综复杂的关联。阻断单一的信号通路难以杀灭全部肿瘤细胞，针对肿瘤细胞所依赖的信号通路和代偿性通路而进行的联合阻断将带来更加良好的疗效。同时，免疫治疗与靶向治疗联合运用可能给患者带来更大的获益。

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