5月17日，在第十届全国疑难及重症肝病大会上，我国香港大学司徒伟基教授交流了一项大会发言《在2项大型3期研究中，使用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗长达4年的慢性乙型肝炎患者中肝细胞癌的发生率和临床特征》[1]，研究显示两种药物治疗后患者的肝细胞癌发生率不同，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）组在数值上更低（但无统计学意义）。详细内容介绍如下。

试验设计

2项大型全球3期研究共纳入了1298例初治或经治慢性乙型肝炎患者，将其随机分配（2：1），分别给予富马酸丙酚替诺福韦（TAF）25mg，每日一次，或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）300mg，每日一次治疗。最初计划双盲阶段为期3年（144周），随后开放标签，所有患者给予富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗至第8年（第384周）。约40%的患者在第96周时开放标签，接受了富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗。

主要研究结果和发现

治疗4年期间，共有16例患者发生肝细胞癌，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）组7/866例（0.8%），富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组9/432例（2.1%），P=0.062。其中，双盲阶段有10例患者（0.8%）发生肝细胞癌：富马酸丙酚替诺福韦（TAF）组4/866例（0.5%），富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组6/432例（1.4%）（P=0.092），图1。

总体来看，发生肝细胞癌的患者多为男性、年龄较大、亚洲人、HBeAg阴性和基因C型，绝大部分为经治患者（仅1例除外）。大多数患者有肝硬化和（或）FibroTest评分提示有进展期纤维化或肝硬化。两个治疗组发生肝细胞癌患者的基线特征基本相似，但富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组患者有肝硬化病史者更多，且发生肝细胞癌的中位时间较短。

双盲阶段发生肝癌的这10例患者在治疗96周时多数（60%）都检测不到病毒（HBVDNA＜29IU/mL），但仅有1例（10%）患者的转氨酶（ALT）水平正常（按美国肝病学会2016标准，正常值为男性＜30U/L，女性＜19U/L），如图2。

开放标签阶段，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）组和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组各有3例患者发生肝细胞癌，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的3例肝细胞癌均发生于开放标签[换用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）]后48周内。这些患者在治疗48周时病毒水平都已转阴，但直到治疗96周，也仅有1例患者转氨酶水平恢复正常。

结论与讨论

乙肝抗病毒治疗的终极目标之一是减少肝癌的发生，因此不同口服抗病毒药物治疗后，肝癌的发生率是否存在差异，一直是临床关注的话题。在刚刚结束的EASL年会上，我国香港学者，报告了一项大样本研究[8]（样本量近三万例），数据显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗后的肝癌风险低于恩替卡韦治疗。

而本研究提示，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗治疗4年的肝癌发生率在数值上低于富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），无统计学意义。

越来越多的研究提示，不同的口服抗病毒药物其降低肝癌风险的作用存在差异。这种差异与HBVDNA和HBsAg的水平进一步下降有关，同时也与ALT复常，特别是在治疗早期的ALT复常相关[9~11]。ALT早期复常与肝硬化、肝癌风险显著下降可能相关。本研究双盲阶段，尚有40%发生肝细胞癌的患者HBVDNA没有达到29IU/mL，90%的肝癌患者转氨酶异常（AASLD标准男性<30U/L，女性<19U/L），表现出与其他研究一致的趋势。与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗可取得更高的ALT复常率（图4）。

总之，我国是肝癌大国，其中85%以上的肝癌与乙肝感染有关[12]。预防和减少乙肝患者发展为肝癌，是减轻我国肝癌疾病负担的重要举措。临床有必要对这一问题加以重视，开展更多的实践和研究，从而更好地指导临床用药，力求将乙肝患者的肝癌风险降至最低。

参考文献：

1.Way-KaySeto，MariaButi，YoungSukLim，etal.在2项大型3期研究中，使用丙酚替诺福韦(TAF)或富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗长达4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者中肝细胞癌(HCC)的发生率和临床特征.第十届全国疑难及重症肝病大会.

2.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196–206.

3.ChanHL，Fung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185–95

4.AgarwalK，BrunettoM，SetoWK，etal.96？weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr；68(4)：672-681.

5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.

6.EASL.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2017Aug；67(2)：370-398.

7.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800

8.YipCF，WongWS，TseYK，etal.TenofovirtreatmenthaslowerriskofhepatocellularcarcinomathanentecavirtreatmentinpatientswithchronichepatitisB.EASL2019.LBO-03.

9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.

10.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.

11.YipCF，WongGL，TseYK，？etal.Doesearlyon-treatmentALTnormalizationreducetheriskofHCCinpatientswithchronichepatitisB？–Aterritory-widestudyof21，182subjects.APASL2018.YIA-C-05.

12.WangMJ，WangYT，FengXS，etal.ContributionofhepatitisBvirusandhepatitisCvirustolivercancerinChinanorthareas：ExperienceoftheChineseNationalCancerCenter.IntJInfectDis.2017；65：15-21.