作者：刘潇衍，李峻岭 中国医学科学院肿瘤医院

在我国，肺癌发病率位居恶性肿瘤首位，约为46.08/10万，占所有恶性肿瘤19.59%,新发病例约61万。肺癌同样位居恶性肿瘤死亡原因首位，占所有恶性肿瘤死亡的24.87%,年死亡约49万例次，死亡率为37.00/10万[1].由于缺乏早期发现的有效手段，多数患者就诊时已是晚期，全身治疗是主要的治疗方式。根据肺癌的病理学特点，将其分为小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），NSCLC又可大致分为肺鳞癌（squamous lung cancer）和非鳞癌非小细胞肺癌（non-squamous non-small cell lung cancer,non-sqNSCLC）。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，晚期肺癌尤其是non-sq NSCLC,在靶向治疗和免疫治疗方面取得了巨大成功，为临床治疗提供了更多的选择，延长了患者的无进展生存期（progression-free survival,PFS）和总生存期（overall survival,OS），提高了患者的生存质量（quality of life,QoL）。本文将结合近期临床研究对晚期NSCLC的治疗选择做一综述。

1 NSCLC的一线治疗

近年来发现了一系列与肿瘤发生、发展相关的驱动基因突变，并以这些突变基因的蛋白产物作为治疗靶点，进行针对性的个体化靶向治疗。目前临床上，表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor,EGFR）和棘皮动物微管结合蛋白4与间变淋巴瘤激酶融合基因（echinoderm microtubule-associated protein-like4-anaplasticlymphomakinase,EML4-ALK）是研究证据较多的治疗靶点。对于晚期non-sqNSCLC患者，应该在治疗之前常规进行EGFR基因和ALK基因的检测，为制定治疗方案提供依据。现将从EGFR敏感性突变、ALK融合基因阳性和驱动基因状态不明的NSCLC三种情况论述。

1.1 EGFR敏感性突变NSCLC的一线治疗

NSCLC驱动基因的研究中，最早发现的基因突变靶点是EGFR基因突变。与高加索人群相比，更多的东亚患者可以从EGFR突变基因的靶向治疗中获益。PIONEER 研究结果显示，51.4%未经过选择的亚裔晚期肺腺癌患者具有EGFR 基因的敏感突变；而在西方人群中，仅有17%的晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突变[2].小分子酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI）的出现极大地改善了EGFR基因敏感性突变NSCLC患者的生存质量和总生存期。

对于存在EGFR敏感突变的初治患者，IPASS研究显示一线吉非替尼治疗组患者的PFS和生存质量明显优于化疗组；由于后续交叉入组，两组患者OS未出现统计学差异。而EGFR敏感突变阴性的患者中，化疗组患者PFS明显长于吉非替尼组[3].后续WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究均证明了对于EGFR敏感性突变的患者，EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生存质量以及耐受性方面均优于化疗[4-9],提示EGFR-TKI可以做为EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者的一线治疗。

随着新的EGFR-TKI不断研发，EGFR敏感突变患者的治疗有了更多的选择。2015年ASCO会议公布了AURA研究纳入60例EGFR突变（exon 19缺失为37%,L858R为40%,其他EGFR敏感突变为3%,耐药突变T790M 为8%）的晚期NSCLC患者，一线接受80 mg和160 mg qd两个剂量组的AZD9291治疗，客观缓解率达73%,疾病控制率为97%.截止到随访数据统计时有患者最长缓解持续时间达到13.8个月，3、6、9个月的PFS率分别为93%、87%、81%;有待研究结果在临床的进一步评价。

但需要强调的是，尽管临床研究证实AZD9291等三代EGFR-TKI一线治疗有效率较高，但这并不意味着三代EGFR-TKI一线使用会给患者带来绝对获益。对一代EGFR-TKI敏感的人群一线选用易瑞沙、特罗凯或凯美纳，耐药后再使用三代EGFR-TKI,理论上此类患者可以获得更长的OS,或许是更合理的选择。肿瘤的内科治疗要建立整体观，从全程考虑，以动态的、发展的眼光，在合适的时间窗使用合适的药物。

1.2 ALK融合基因阳性NSCLC的一线治疗

人类2号染色体短臂倒位，重排为EML4-ALK融合基因，造成棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶（ALK）的细胞内酪氨酸激酶结构域，导致异常酪氨酸激酶表达，促进肿瘤细胞的增殖侵袭[10].在NSCLC患者中ALK 基因突变的存在通常与EGFR/KRAS 基因突变互斥（少数情况下存在双驱动突变基因共存），ALK融合基因阳性患者的临床病理特征通常为年轻患者、既往不/轻度吸烟、腺癌（印戒细胞型或腺泡型）[11].基础研究证明ALK激酶抑制剂可以使肿瘤细胞在G1——S期停滞，同时诱导细胞凋亡[12].

对于ALK基因突变阳性的NSCLC患者一线治疗首选克唑替尼。Ⅲ期临床研究PROFILE1014证明了一线使用克唑替尼对比化疗，ALK基因突变阳性患者获得明显生存获益和生存质量提高[13].另一项Ⅲ期临床研究PROFILE1007对比分析了克唑替尼和培美曲塞或西他赛二线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者疗效及安全性，结果证明克唑替尼可以提高有效率，延长PFS[14].

1.3 驱动基因状态不明NSCLC的一线治疗

现有临床研究证明，驱动基因状态不明的晚期NSCLC患者，一线化疗方案首选含铂（顺铂或卡铂）的双药方案；对于腺癌优选培美曲塞联合铂类，对于鳞癌优选吉西他滨联合铂类。对于肿瘤负荷较大、进展迅速的患者，可以考虑化疗基础上加用抗血管生成药物如贝伐单抗，或加用EGFR单抗如西妥昔单抗、necitumumab等。

Ⅲ期ISCAN（CTONG-1102）研究纳入初治的ⅢB或Ⅳ期中国肺腺癌患者，这些患者均为非吸烟人群、EGFR突变状态未知，首次接受2个周期的吉西他滨加卡铂（GC）后，随机分组，接受4周1个周期、在第15至25天时给予吉非替尼的GC治疗或4周1个周期的GC单用疗法。在疾病无进展的情况下，化疗最长只能继续4个周期，之后患者继续接受吉非替尼或接受观察直至疾病进展或发生不可接受的治疗毒性。研究结果显示，插入并维持吉非替尼治疗组相比于化疗组，中位PFS 显著延长（10.0 vs. 4.4 个月；风险比0.475,95%CI 0.349——0.646;P<0.000 1），入组患者耐受性良好。目前该研究亚组分析结果未知，无法获知接受化疗和EGFR-TKI 交替使用的患者EGFR的突变比率，所以要慎重对待该研究结果。但同时该研究也提醒进一步探索对于EGFR敏感性突变的患者，先化疗后EGFR-TKI/先EGFR-TKI 后化疗的序贯治疗模式和化疗与EGFR-TKI 交替使用模式，何种治疗模式可以延缓耐药，给患者带来更长的生存获益。

2 维持治疗

数项临床研究证明，一线化疗4——6个周期后，PR/SD的患者进行维持治疗可以带来生存获益[15-17].维持治疗有4种选择：1）单药维持化疗（同药或换药维持）；2）一线加用贝伐单抗的患者，维持治疗选用贝伐单抗单药维持；3）单药化疗联合贝伐单抗维持治疗；4）EGFR-TKI维持治疗。

对于一线化疗开始后发现EGFR敏感性突变或者ALK融合基因阳性的患者，多数学者认为在患者耐受尚可的情况下，化疗4——6个周期后，开始EGFR激酶抑制剂或者ALK激酶抑制剂的维持治疗。

对于驱动基因状态未明的患者，既往临床研究已经证实，一线化疗方案中的同药维持或者换药维持治疗可以带来获益。对于一线接受化疗联合西妥昔单抗治疗的患者，从FLEX研究中可以看到，维持治疗可以选择西妥昔单抗直至疾病进展[18];对于一线接受化疗联合贝伐单抗的患者，维持治疗是选择化疗药单药、贝伐单抗单药、亦或是二者联合，仍存在争议。2013年两项Ⅲ期临床研究（PointBreak研究和AVAPERL研究）提示，维持治疗选择细胞毒药物联合贝伐单抗对比单药贝伐单抗可以带来PFS上的轻微获益，但OS无显著性差异[19-20].正在进行中的ECOG 5508研究或许可以进一步说明维持治疗的最佳模式，该研究入组患者接受卡铂、紫杉醇和贝伐单抗一线治疗后，分别单药紫杉醇、单药贝伐单抗、紫杉醇和贝伐单抗联合维持治疗。

3 后线治疗

3.1 EGFR-TKI耐药后治疗选择

接受EGFR-TKI治疗的患者最终均会出现耐药[21],其耐药机制分为以下几类：1）EGFR基因自身的二次突变，如20 号外显子T790M突变。2）EGFR下游信号通路靶点的继发突变，如BRAF、PIK3CA 基因突变。3）旁路的激活，如MET扩增、HER-2扩增、IGFR过表达、AXL过表达等。4）PTEN基因表达的缺失。5）此外，耐药后再次组织活检，病理形态学发现细胞形态从NSCLC转变为小细胞肺癌[22-24].

临床上对于一代EGFR-TKI耐药有以下几种治疗选择：1）在患者一般状况尚可的情况下，选择含铂的双药化疗。值得注意的是在二线化疗耐药后，对一线EGFR-TKI应答较好的患者可以再次使用一线EGFR-TKI,部分患者仍会有效。Sequist等[25]曾报道患者在EGFR-TKI耐药后进行肿瘤组织活检发现EGFR T790M突变，部分患者接受放化疗进展后再次活检发现EGFR敏感性突变，重新使用EGFR-TKI后获得较好疗效。此外还需要关注的是IMPRESS研究结果。该研究尝试在EGFR-TKI 进展后持续应用TKI的基础上加用化疗药物，结果显示EGFR-TKI联合化疗较单纯化疗缩短了患者OS,该研究说明TKI 进展后，若开始二线化疗，则应停止EGFR-TKI继续治疗[26].同时需要注意的是另一项Ⅲ期临床研究（**RATION研究），结果表明在RECIST评估进展后继续应用厄洛替尼可将PFS再延长3.1个月，未明显增加不良反应，这提示对于EGFR-TKI出现耐药后进展缓慢、耐受性好的患者可以继续使用EGFR-TKI维持治疗一段时间。2）尝试使用三代EGFR-TKI 抑制剂，如AZD9291、CO-1686等[27-28].一项Ⅰ/Ⅱ期研究纳入血浆中或肿瘤组织证实EGFR T790M 突变的NSCLC 患者，接受不同剂量组的CO-1686（Rociletinib），研究结果显示肿瘤组织T790M 检测阳性的患者其客观缓解率可以达60%,疾病控制率达90%,PFS达8.0个月，无脑转移史的患者PFS长达10.3个月，发生率>10%的3/4级治疗相关不良反应为高血糖症，但经口服药物对症处理可控；对于血浆中T790M 突变阳性的患者，接受Rocletinib的客观缓解率可以达到50%以上；血浆中T790M突变阳性、组织T790M突变阴性的患者，该药的有效率约为32%——39%[27].虽然三代EGFR-TKI抑制剂可以克服一代TKI耐药，但笔者认为若患者一般情况尚可，一代TKI耐药后建议进行化疗，以最大程度恢复肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性。3）再次活检，寻找继发突变靶点，与其他靶向药物联合应用，对下游突变位点或旁路突变位点进行横向或垂直打击[29].4）免疫治疗。

3.2 克唑替尼耐药后治疗选择

持续应用克唑替尼后患者同样会出现耐药，目前研究发现克唑替尼的耐药机制包括：1）ALK蛋白激酶结构域的二次突变，常见位点包括L1196M、G1269A等[30-31],值得注意的是G1202R突变，该突变使得肿瘤对二代ALK抑制剂耐药[32].2）ALK融合基因的扩增[33].3）细胞信号传导通路旁路的激活，如EGFR、KIT、IGF1R（insulin-like growth factor-1 receptor）等通路的激活[30,34-35].所以对于克唑替尼耐药后的治疗策略有：1）进行化疗。有报道部分患者在化疗进展后重新应用克唑替尼会有效，这与EGFR-TKI相似[36].2）选用二代ALK抑制剂，如ceritinib、alectinib等。临床研究报道二代ALK-TKI对ALK基因重排的NSCLC患者有效，并且能够克服克唑替尼耐药[37-38].3）ALK抑制剂与其他信号通路靶点抑制剂联用，联合打击。4）免疫治疗。

3.3 寻找少见驱动基因突变靶点

目前基础研究发现NSCLC存在一些除EGFR和ALK 外的少见驱动基因突变，如ROS-1 融合基因、C-met基因扩增、HER-2基因扩增或突变、BRAF基因突变、RET基因突变等。

3.3.1 ROS1染色体易位 ROS1是一种跨膜受体酪氨酸激酶。编码ROS1的原癌基因c-ros所在染色体的易位可以激活ROS1 激酶活性。ROS-1融合基因在NSCLC 患者中阳性比率较低，占1%——2%[39].ROS-1融合基因患者与ALK融合基因患者具有相似的临床病理特征：无吸烟史、年轻、腺癌[40].临床研究显示克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效，其ORR约为56%[41].

3.3.2 MET过表达 MET是一种酪氨酸激酶受体，其过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞存活、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。约7%NSCLC患者可出现MET的过表达[42].研究数据表明克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于MET高度过表达的患者，反应率为67%[43].

3.3.3 HER-2基因突变 HER-2基因异常在NSCLC表现为突变、扩增和蛋白过表达三种形式。HER2基因突变在NSCLC中的发生率约2%——4%,多数突变类型为20外显子的插入突变[44].HER2蛋白过表达在NSCLC中发生率约59%,其中免疫组织化学（2+/3+）的比率约5%——20%（在肺腺癌中可达30%）。患者的临床病理特点包括：女性、非吸烟者、腺癌[44].与乳腺癌不同，NSCLC中HER2蛋白过表达与HER2基因扩增无明显关系，很多免疫组织化学检测阳性（2+）的NSCLC 患者中，HER2 FISH 检测无扩增。此外，HER2 突变与HER2 扩增或蛋白过表达亦无明显关系。一项纳入103例HER2基因扩增或蛋白过表达的临床研究提示部分HER2 IHC2,3+/FISH-的患者或许能从含曲妥珠单抗/拉帕替尼的治疗中获益[45].另外一项纳入65 例HER2 突变肺癌患者的研究显示，曲妥珠单抗联合化疗和阿法替尼单药治疗的DCR 分别是96%（n=15）和100%（n=4），但是拉帕替尼（n=2）和masatinib（n=1）无效[46].

3.3.4 RAS-RAF-MAPK 信号通路异常 RAS 家族包括KRAS、NRAS和HRAS,属于GTP结合蛋白，具有GTP酶活性。KRAS突变大约见于25%的肺腺癌和5%的肺鳞癌，更多见于吸烟者[47].但对于RAS突变位点，至今尚无有效的抑制剂。RAS下游信号靶点BRAF突变亦多见于有吸烟史的人群，在肺腺癌中突变率约6%,在肺鳞癌中突变率约4%,常见的突变位点包括V600E、D594G、L596R、G465V等[48- 49].BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化MEK 和激活下游的ERK 信号通路介导肿瘤发生发展。目前BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib）。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，达拉菲尼用于经治的BRAF V600E 基因突变的NSCLC 患者，ORR达54%,且最长缓解持续49周，耐受性良好[50].另一项纳入78例BRAFV600E突变NSCLC患者的临床研究中，达拉菲尼（Dabrafenib）单药的总体应答率（ORR）达32%;在一项随机研究中，口服MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者，与单纯化疗相比，患者有效率提高，PFS延长[51].

3.3.5 RET易位 RET受体由原癌基因c-ret编码，是一种酪氨酸激酶受体，包括胞外结构域、跨膜区和胞内结构域。RET蛋白的主要配体属于胶质源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF）家族，包括GDNF、neurturin和persephin.RET受体是细胞表面复合物的一部分，其与GDNF家族受体α的共受体连接，从而与GDNF 家族成员结合。RET受体与配体结合后，通过形成RET-同型二聚体而激活激酶结构域，导致胞内结构域自身磷酸化，进而激活下RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JNK 等信号通路。

RET 基因可以与CCDC6、KIF5B、NCOA4 和TRIM33等基因易位融合，在肺腺癌患者中发生率约为1%[52-54].在年轻、不吸烟的患者中，RET基因突变比率可达7%——17%[54].目前临床上RET抑制剂包括卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）、普纳替尼（ponatinib）和瑞戈非尼（regorafenib）等。

3.4 免疫治疗

近年来，随着对肿瘤相关免疫反应及免疫逃避机制认识的加深，新的免疫治疗方法不断出现，如肿瘤疫苗、单克隆抗体等。黑色素瘤相关抗原疫苗、BLP25脂质体疫苗、TG4010疫苗、Belagenpumatucel-L、CimaVax-EGF疫苗等药物在前期临床研究中证实有效。近来一系列Ⅱ/Ⅲ期临床研究证实免疫检查点抑制剂药物如程序性细胞凋亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）/程序性细胞凋亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）抗体，如nivolumab、pembrolizumab、MPDL3280A 和CTLA- 4（cytotoxic tlymphocyte antigen 4）抑制剂，如ipilimumab,对于NSCLC有较好疗效，提高患者生存质量，带来生存获益[55-58].这类药物的出现为多线治疗后耐药或无明确驱动基因突变的患者提供了新的治疗选择。

4 展望

新的靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现，为肺癌（尤其是NSCLC）的治疗提供了更多选择，但同时也带来了更大的挑战，比如如何解读众多Ⅰ期——Ⅲ期临床研究；如何合理地应用化疗、靶向治疗、免疫治疗-何时序贯、交替、亦或是联合治疗；如何选择合适的治疗策略，以期最大程度延长患者生存期、提高生存质量，这些问题都等待我们在临床工作中不断探索与总结。