周元华：台北荣民总医院精神部心身医学科主任，**阳明大学精神医学系副教授，亚洲双相躁郁症联盟秘书长，世界脑血流学会会员，世界神经精神药理学院院士，**自杀防止学会理事，国际精神分裂症研究学会会员，亚洲神经精神药理学会副会长。

1950年，抗精神病药物氯丙嗪在法国被成功地合成。1952年，法国精神病医生但尼克尔（Deniker）首次进行了氯丙嗪临床试验，并提出氯丙嗪可用于治疗“精神异常”，从而开启了现代精神病学的新纪元。通过Deniker医生的临床试验，人们才知道“精神异常”并非是鬼神附身，而是可使用药物治疗而痊愈。正是由于这项发现，医学界开始推测“精神异常”现象可能经由某种化学物质而产生。然而在当时，临床医生对于精神分裂症的病因尚不清楚，治疗精神分裂症的概念仍然停留在让患者平稳或安静的阶段。

1976年，加拿大学者希曼（Seeman）和美国学者斯奈德（Snyder）同时发表文章，显示当时已有至少20种“精神异常”治疗药物，它们的临床治疗剂量与多巴胺受体数量之间呈现出极佳的线性关系。研究表明，抗精神病药物通过阻断多巴胺受体而发挥作用。

喹硫平（思瑞康）的化学名称为11-｛4-［2-（2-羟乙氧基）乙基］-1-哌嗪基｝二苯并［b，f］［1,4］硫氮杂，为氯氮平的类似物。喹硫平是继氯丙嗪和氯氮平之后第3个人工合成的抗精神病药物，因其能与多种神经递质受体结合而被称为不典型抗精神病药物，并与其他近年来上市的同类药物被统称为第二代抗精神病药物。

在未正式命名之前，喹硫平的代号为ICI204,636。1991年，使用该代号的研究结果首次发表，该研究利用动物模型探讨了喹硫平抗精神病的作用机制；1995年，喹硫平的人体安全性试验结果发表；1996年，美国食品与药物管理局（FDA）正式批准喹硫平用于治疗精神分裂症。此后又开发出一种新的喹硫平缓解剂型，该缓释剂型在美国作为新药上市，在原有适应症之外增加了新适应症，如治疗双相障碍躁狂发作及抑郁发作，以及联合抗抑郁药治疗成人重型抑郁症。目前，喹硫平已成为有广泛适应症的第二代抗精神病药物。

独特的药理学特性

喹硫平对多巴胺受体、5-羟色胺受体及肾上腺素受体有高亲和力，但其对乙酰胆碱受体的亲和力很低。药理学研究显示，喹硫平区别于其他第二代抗精神病药物有两点。

第一，大脑影像学研究显示，单独口服300mg喹硫平，其与多巴胺D2受体的结合率仅为约40%。喹硫平曾被推测通过另一种未知机制发挥作用，因其无需占有大量多巴胺D2受体即具有抗精神病作用，但这一推测受到质疑。2000年，印度学者卡普尔（Kapur）在对喹硫平及其受体的解离研究中，利用正电子发射体层摄影（PET）观察到喹硫平与多巴胺D2受体结合率高达80%，并伴随催乳素浓度上升，这表明喹硫平有明显的多巴胺D2受体阻断作用。而先前单独口服喹硫平时其与多巴胺D2受体结合率较低，可能有2个原因：①喹硫平在离体时与多巴胺D2受体亲和力较低；②喹硫平在大脑中半衰期很短而被迅速清除。Kapur的研究还观察到，如果提前进行PET检查，那么喹硫平与多巴胺D2受体结合率就比较高。

第二，早期临床研究显示，喹硫平治疗精神分裂症的适宜剂量为每天100-300mg，但该给药剂量受到临床医生质疑。随后的临床研究证实，每天600-800mg应该是治疗精神分裂症的适宜剂量。我们建议喹硫平的用法为，以每天25mg作为起始剂量，若不出现明显的头晕现象，则可快速提高到每天600-800mg的目标剂量。最近有人根据快速提高喹硫平剂量的研究提出，喹硫平可直接使用300mg作为起始剂量。然而，尽管有上述研究结果的支持，临床医生仍然担心引起头晕等不良反应。

喹硫平半衰期较短，因此其用法为1日2次口服，但患者依从性较差。为此人们又开发了喹硫平的长效缓释剂型，该缓释剂型能通过降低血药峰值浓度而减少头晕等不良反应，因而可提高患者依从性并直接使用较大剂量。不过临床应用显示，仍然有部分患者不但无法利用降低血药峰值浓度帮助提高睡眠质量，反而因为药物缓释而导致整天晕眩。

喹硫平在临床上被广泛用于适应症之外的疾病，例如忧郁症及焦虑症。虽然喹硫平的适应症不断通过临床试验而扩大，但是其可能的药理机制尚不清楚。最近的研究显示，喹硫平在灵长类动物的体内代谢后，产生一种活性代谢产物——去甲喹硫平，去甲喹硫平在灵长类动物的大脑影像学研究中可明显作用于去甲肾上腺素转运蛋白，因此人们推测，去甲喹硫平可能是治疗忧郁症及焦虑症的原因之一。

结语

在喹硫平上市的这十年中，我们在临床使用喹硫平的同时，也学习到更多关于精神疾病治疗的理论和方法；我们在感谢喹硫平造福无数患者的同时，也对精神疾病及其治疗有了更深入了解。