Robert Motzer博士，第六届国际肾癌高峰新利18手机 （CORE）指导委员会成员、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心肿瘤内科专家，致力于改善泌尿生殖系肿瘤患者的生存，主要研究领域为肾癌和睾丸癌，参与多项指南的编写并担任NCCN肾癌和睾丸癌临床实践指南编写委员会主席。在本届新利18手机 上，《肿瘤瞭望》有幸邀请到Robert Motzer博士，分享肾细胞癌靶向治疗的心得，并介绍靶向药物、疗效预测、治疗策略等方面的最新研究进展。

《肿瘤瞭望》：除了MSKCC模型和IMDC模型外，是否存在其他血清/组织学生物标志物，或种系遗传标志物可作为预测RCC患者一线抗VEGF治疗的疗效指标？

Motzer博士：在大多数情况下，这是基于预处理临床特征的模型，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC）模型和国际转移性肾细胞癌联合数据库（International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC）已被验证，并且作为标准用于判断预后和选择治疗方案。目前还没有有效的生物标志物被用于肾细胞癌的选择性治疗。对这一领域的研究尚不能满足临床需求，仍需进一步研究。

最近，研究发现一些基因突变，有助于判断预后。例如，存在VHL基因突变的肾透明细胞癌，接受VEGF靶向治疗可以获得更好的效果。但实际上，所有肾透明细胞癌患者均发生了VHL基因突变。最新发现一些染色质建模的遗传改变（如BAP1基因突变）与局部肾脏肿瘤患者的不良预后有关。另外，我们观察用依维莫司或舒尼替尼治疗的更晚期的肾脏肿瘤患者，发现在这种情况下，其与无进展生存期相关。总之，还有很多工作需要做，现在还没有真正用于肾癌的有效标志物。

《肿瘤瞭望》：对于晚期肾细胞癌患者，您认为两种靶向药物联合使用与单用一种靶向药物相比，疗效如何？

Motzer博士：用于治疗晚期肾透明细胞癌的药物，我们将其分为两类，血管内皮生长因子靶向药物（舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼和贝伐珠单抗）和mTOR抑制剂（替西罗莫司和依维莫司）。曾有学者试图将VEGF和mTOR联合使用，但是至今，他们还没有真正成功。大多数情况下，是因为这两种靶向药物联合使用会引起细胞毒性反应。此外，我们也尝试将两种不同的血管内皮生长因子靶向药物联合使用，最受关注的一个组合是舒尼替尼联合贝伐珠单抗。回顾近几年的研究，我们获得了一些可喜的结果，但也发现，当这两种药物联合时，患者由于严重高血压、甚至一些危及生命的不良反应而无法耐受。

最近，出现了一种新的VEGF TKI 靶向药lenvatinib，由Eisai提出的，已获批准用于甲状腺癌的治疗。我们进行了一项研究，比较lenvatinib联合依维莫司治疗与依维莫司单药治疗，结果发现，lenvatinib联合依维莫司治疗获得了更好的无进展生存期和总生存期。这是我们首个经研究证实的比单一疗法疗效更好的联合治疗方法。

《肿瘤瞭望》：是否有新的血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物用于晚期肾细胞癌的治疗？

Motzer博士：有两种新的血管内皮生长因子靶向药物倍受关注。一种是lenvatinib，其特征是高水平地抑制血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体（FGF）。FGF被认为在抗血管内皮生长因子靶向治疗中发挥着重要的作用。我们认为，这一药物的两种抑制特征组合可能有利于克服VEGF耐药。

另一种VEGF TKI是cabozantinib，是血管内皮生长因子受体和c-MET的双重抑制剂。c-Met似乎是肿瘤克服VEGF耐受的一个通路。血管内皮生长因子受体和c-Met的双重阻断可能是克服耐药研究的重要方向。