今年7月，Khurion教授在血液科和肿瘤科讨论和教学会议上发表了肺癌治疗新型疗法发展的评论。The ASCO Post对他进行了专访，内容包括他对于癌基因成瘾现象在肺癌生存期取得的进展，电子烟日益普及的危害等。

Fadlo R.Khuri教授，一直致力于肺癌和上呼吸道癌治疗和预防新方法的研究，其对癌基因成瘾的驱动程序，给新型抗癌药物的发展带来了新机遇。

今年年初，在美国癌症研究协会的年会上，Khuri教授由于他在肺和呼吸消化道的研究成果接受了表彰，并获得了了Richard and Hinda Rosenthal纪念奖。

问：请解释一下癌基因成瘾现象以及它如何给分子靶向治疗提供理论依据？

我医学院的导师Dr.I.Bernard Weinstein教授在2002年提出了“癌基因成瘾”这一术语，它是指癌细胞的发展依赖于某种先天的驱动路径，依赖于这些路径而变的不规则。比如肺癌的EGFR和ALK,乳腺癌的HER2/neu.典型的例子是慢性粒细胞白血病的BCR-ABL,通过定位激酶结构域突变或者以某种方式阻断致癌信号切断这些驱动路径，使癌细胞比正常细胞更脆弱，因为正常细胞不具有成瘾性或者依赖这些驱动路径。

癌基因成瘾的靶向驱动路径已经取得最近十年突破性的进展，然而，我们认为，大多数肺癌细胞并不是简单的依赖于一个癌基因驱动程序突变。在肺癌基因突变协会，我们观察1000多例肺癌患者，在这些患者中64%被确定癌基因驱动程序。某些驱动程序比如EGFR,ALK,ROS,或者RET是新型制剂的靶向受体。而其他的比如RAS,我们还没有药物或者方法去定位它们。

我们最终能定位大多数肺腺癌或鳞状细胞肺癌，面临的挑战是克服出现在肿瘤突变后产生的耐药性。当肿瘤细胞进行第二次突变时，耐药性一般就会产生，这种情况在ALK和VEGFR的数据中已经显示出来。但是我们正在寻找生存信号网络，看看是否会有一种方法可以中断或者改变整个网络，利用癌细胞对路径的依赖性使其更容易成瘾，以便沿着信号网络进行靶向治疗的第二次攻击对癌症产生毁灭性，而不会引起严重的副作用。

问：用于肺癌的第一代靶向治疗药物耐药机制有哪些？

有些药品如克里唑蒂尼（Xalkori）是针对MET扩增和ALK有效并已在临床应用。我们正在开发针对第二EGFRT790突变的药物。这是一个激动人心的时刻，因为我们不仅开发出有效方法来致癌基因驱动程序突变的药物，而且也接近第二逃逸机制。现在在耐药机制和靶向治疗的发展有大量的工作要进行。

问：在您的演讲稿中，您认为针对KRAS-突变的肺癌仍然是个挑战，能具体解释一下吗？

我介绍的重点中有关于热休克蛋白（Hsp）90抑制剂和GALAXY-1试验，结合了针对肺癌二线治疗药物Hsp90抑制剂ganetespib联合多西他赛和单独使用多西他赛的比较。尽管这项研究数据大有前途，目前还是具有警示性。

发表在今年ASCO年会上GALAXY-1的摘要，我们发现一些非常有趣的数据，这些数据表明ganetespib联合多西他赛比单独使用多西他赛在无进展生存期有优势。但是这种益处不是专门针对特定的KRAS突变患者，针对这种突变我们目前还没有有效的治疗方法。因此，这个试验针对没有早期进展的病人具有积极意义，令人失望的是没有专门针对肺癌KRAS-突变基因。

问：如何给肺癌患者进行有效的免疫治疗，例如PD-L1?

肺癌免疫治疗的早期数据显示虽然有效率低但是意义重大，有趣的是这些有效反应都很持久。

现在我们从临床研究中得到大量的数据，根据患者的生物标记，开始探究对哪些患者能够真正的持久有效。但是我认为对于PD-L1并没有最终答案，因为大约20%应答者的肿瘤PD-L1的染色一直是阴性。

问：对于晚期肺癌患者更多有效的治疗可以延长缓解期，现在是否可以彻底治愈某些晚期肺癌患者？

到目前为止，我们已经实现了更长的延长缓解期，但是没有彻底治愈。当我做实习生的时候，肺癌患者的生存期是3——4个月，同时进行实验性的化疗。现在转移性患者的平均生存期已超过1年。

我们不擅长检测到早期的疾病，但是我们正日渐改善。早期检测的一些障碍比如戒烟计划的不到位和常规筛选项目不足。正如糖尿病等疾病，肺癌早期需要进行良好的控制。

问：**最近报道了关于电子烟的流行，它用尼古丁溶液替代烟草并且会发出类似烟雾状的水蒸气，您对电子烟怎么看？

我不支持电子烟的使用。我们需要更全面的方法实施戒烟计划。我已经见过这样的失败，它们不能帮助人们戒烟。令人担忧的是年轻人正在使用电子烟，虽然这让他们看上去很酷而且也无害，但是最终还是会让他们再次拿起香烟。

我们知道香烟中的尼古丁影响癌症的存活率和原发肿瘤的二次发展，它会引起化疗代谢的不稳定，同时给潜在可能治愈患者增加围手术期风险。为了帮助患者戒烟，肿瘤医生不应该仅仅是记录病人的吸烟状况，而且应该给病人推行戒烟方法。