2014 年黑色素瘤治疗取得巨大进步，包括新药获批、联合治疗和改善生存方面。来自洛杉矶机的 Antoni Ribas 博士和 Medscape Oncology 的 Nancy Terry 主编共同撰写了 2014 年有关黑色素瘤的大事纪。

2012 年在 NEJM 上发表了一系列有关黑色素瘤的免疫治疗研究，2013 年科学杂志宣布免疫治疗是癌症治疗突破性进展，近期流行媒体的头条都是有关免疫治疗在各个肿瘤领域的发展程度。

从未有像 2014 年这样令人充满信心的一年，免疫治疗取得双倍的获益，2014 ASCO 上有 6 篇黑色素瘤免疫治疗文章，3 篇靶向治疗文章。这些都在向我们展示这一领域的进展。

单药 PD-1 抑制

阻滞 PD-1 免疫节点途径促进癌症免疫反应，最流行的药物是 nivolumab 和 pembrolizumab.一项 II 期关于 pembrolizumab 的研究在 ASCO 上报告反应率接近 40%,但 ipilimumab 治疗进展后病人反应率 28%.

未接受 ipilimumab 治疗病人，大部分从未接受过其它治疗，达到接近 40% 的缓解率，1 年生存 67%-69%,18 个月生存 62%,据此外推，病人中位生存至少可达 24 个月。这是非常让人惊奇的结果。

9 月 FDA 批准 pembrolizumab 用于进展期或不能切除且对其它药物无反应的病人。Pembroli- zumab 是第一个 FDA 批准作用于 PD 的抑制剂，是 FDA 优先审查药物，属突破性治疗，是孤儿药品，这一切来源于发表在 The Lancet 的一项研究结果。

该项研究结果的文后编辑评论，这个研究为风起云涌的 PD-1 阻滞改善转移黑色素瘤治疗增加了新的砝码。同时药物也在等待欧洲获得批准。

已经证实 Nivolumab 是另一个高活性 PD-1 药物，比较单药 Nivolumab 和化疗，Nivolumab 反应率非常高。另一个同类研究在 2014ESMO 上发表，是一项 III 期研究，包括 405 名 ipilimumab 治疗进展后病人。主要终点客观反应率，nivolumab 和化疗组分别为 32% 和 11%.

Ribas 医生说，ipilimumab 治疗后进展病人，对 nivolumab 有反应病人是单纯化疗病人 3 倍。这些结果与黑色素瘤病人和临床医生密切相关，其意义远不止于黑色素瘤。

CheckMate066 试验在黑色素瘤研究协会 2014 国际大会公布，同时发表于 NEJM,为 nivolumab 治疗转移性黑色素瘤提供新证据。该研究中 1 年生存率 72.9%,对照组 42.1% ,HR 为 0.42.澳大利亚 Georgina Long 博士是该研究发言代表，评论 Nivolumab 可能成为新的标准一线治疗。Nivolumab 目前只在日本获批，预期很快在其它国家地区获批。

联合免疫治疗使生存达到新高度

单药免疫治疗结果如此之好，联合治疗结果可能会更好。COMBI-d 试验中反应率和中位生存结果促使 FDA 有条件批准 dabrafenib（BRAF 抑制剂） 和 trametinib（MEK 抑制剂） 联合应用治疗不可切除和转移黑色素瘤，黑色素瘤需表达 V600E 或 V600K BRAF 突变。

BRAF/MEK 联合治疗是否优于单药治疗，答案在 ESMO 公布。2 个临床试验发表了结果，都是比较联合 BRAF 和 MEK 抑制剂与 BRAF 抑制剂单药。欧洲标准治疗是单用一种抑制剂，美国标准治疗是联合 BRAF 和 MEK 抑制剂。2 个试验都为新的实践标准提供了明确的证据。

coBRIM 是 III 期临床试验，联合 vemurafenib 和 MEK 抑制剂 cobimetinib,另一个试验是 COMBI-v,比较 dabrafenib 联合 trametinib 与单药 vemurafenib.

coBRIM 试验是全球多中心研究，全世界共有超过 100 家机构参与，招募 495 名病人。主要终点是 PFS,PFS 的 HR 为 0.51,联合治疗改善增加 49%.Vemurafenib 单药中位 PFS 6.2 个月，联合治疗则为 9.9 个月。

对 coBRIM 试验的 OS 有一个早期解读，但仍不成熟，而且 OS 并不是主要研究终点，而是 PFS,但 HR0.65 非常鼓舞人心，中位生存二组都尚未达到。很明显我们应当随访了解对 OS 的影响。

COMBI-v 研究 dabrafenib 和 trametinib 联合同单药 vemurafenib 比较。该研究全球多家机构开展，招募 704 人，主要终点 OS,HR 为 0.60,联合组 40% 改善。

这项研究是 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗与单药 BRAF 抑制剂进行比较的研究，证实 OS 改善。中位 OS 联合组仍未达到。单药组中位 OS17.2 个月，中位 OS 联合组尚未到达。PFS 与 OS 结果是相符合的。HR0.56,联合组和单药组的 PFS 分别为 11.4 和 7.3 个月。

BRAF/MEK 联合：可能做为新的标准治疗

Ribas 医生说，根据这些研究可以清楚得出结论，BRAF 突变进展期黑色素瘤，联合 BRAF 和 MEK 较单用 BRAF 抑制剂更好，联合治疗能更好的发挥效力。ESMO 口头报告部分，专家称联合治疗可能成为这类病人新的标准治疗，这类病人约占总病人 40%.

去年 ASCO 上 I 期试验联合 ipilimumab 和 nivolumab 治疗黑色素瘤显示卓越活性成为头条，被称作真正非凡的治疗。今年，该研究的长期结果获得同样评论，产生了超出预期的中位生存，达 40 个月，是单药治疗获得的生存时间的双倍。

就在几年前，进展期黑色素瘤病人中位生存只有 1 年或更少，而在这项研究中，中位生存超过了 3 年。即使在靶向治疗和免疫治疗大行其道的当今，如果单药治疗，中位生存也只能达到 16-18 个月。

接受 ipilimumab/nivolumab 最大剂量联合治疗病人的 CR 率是 17%,试验中的所有病人如果之前接受过治疗，CR 率只有 10%.Weber 医生说，ipilimumab/nivolumab 联合治疗黑色素瘤的结果是 ASCO 亮点。虽然在生存时间、反应率和副作用方面已经很好，但我们的目的是追求更高的治疗水平。

新更新的数据中联合治疗反应率是 45%,nivolumab 和 ipilimumab 剂量分别为 1 mg/kg 和 3 mg/kg.方案计划持续 96 周，反应率 45% 左右，但更重要的是 2 年生存 79%,这是让人震憾的。这可能是我看到过的最好的 2 年生存，是黑色素瘤治疗的地标性试验。

但是生存率高的同时也伴有 62% 的 3/4 级免疫有关副反应，大部分是容易逆转的。3/4 副反应率超过反应率时就必需引起注意。即使如此，大于 70% 的 2 年生存率在黑色素瘤中是非常突出的。

每个病人都需要获得长生存

什么是 2014 年临床实践中单个最突出的进展？Weber 医生说， PD-1 治疗获得高反应率和长生存，FDA 同意 pembrolizumab 上市。但这些局限在黑色素瘤范围内，应当也适用于头颈、肺、肾和其它实体瘤。未来 5 年内单细胞基因组检查靶向和免疫药物拮抗可能是主要方向，将引发更加个体化、改善的治疗。

Grant McArthur 博士是墨尔本大学癌症咨询专家，在黑色素瘤国际大会上回顾了一年里有关黑色素瘤的内容。在最后的总结里他这样评说：“这是积极乐观、精彩的 1 年。我认为我们已经治愈了长期以来认为不可治愈的黑色素瘤。虽然我仍会向病人交待会进展至终末期，但我现在怀疑这样做是否真的正确。”