LBA-1研究：骨髓增殖性肿瘤(MPN)最常见的基因改变是JAK2 V617F突变，见于95%真性红细胞增多症(PV)，50%~60%原发性血小板增多症(ET)或原发性骨髓纤维化(PMF)。JAK2第12外显子突变及血小板生成素受体(MPL)基因突变见于另外5%~10%的患者。对于约40%的野生型JAK2和MPL ET及PMF患者来说，目前缺乏特异性的分子标志物。

　　奥地利科学院分子医学中心克兰普夫尔·索斯藤(Klampfl Thorsten)博士应用全外显子基因测序的方法检测发现野生型JAK2和MPL的PMF患者中，编码钙网蛋白的CALR基因具有重现性的插入和缺失。

　　随后研究者筛查了1107例MPN患者CALR基因第9外显子的插入和(或)缺失突变，PV患者未检测到突变，CALR突变均发生于野生型JAK2和MPL的ET(67%)和PMF(88%)患者中。

　　此外，研究者在254例原发性急性髓性白血病(AML)、45例慢性髓性白血病(CML)、73例骨髓增生异常综合征(MDS)和64例慢性粒单核细胞白血病中均未检测到CALR第9外显子基因突变。

　　与JAK2突变者相比，CALR突变的ET和PMF患者往往白细胞计数更低，血小板计数更高。无论ET或PMF，CALR突变者较JAK2突变者具有更好的总生存(OS)。

　　具有CALR突变的ET患者较JAK2突变者具有较低的血栓发生率。因此，CALR突变是JAK2和MPL突变阴性MPN患者的特异性分子标志物，应用于临床将提高疾病的诊断水平，为治疗选择提供依据。

　　LBA-2研究：英国癌症基因组计划的研究人员用外显子组/基因组测序法评估了3412例样本中的CALR基因状态，针对151例MPN患者样本进行外显子测序后发现，在无JAK2或MPL突变的MPN患者中，大多数(26/31)存在CALR的体细胞突变。而CALR和JAK2、MPL突变不能同时存在，97%的患者只存在这3种突变中的一种。

　　在随后的扩大研究中(1345例血液恶性肿瘤患者、1517例其他肿瘤患者和550例正常对照)，研究者发现71%的ET患者、56%的PMF患者、86%的ET后骨髓纤维化患者和8%的MDS患者存在CALR突变，而在其他髓系、淋巴系肿瘤或实体瘤中，CALR突变阴性。

　　在5例MPN患者高度纯化的造血干/祖细胞中也发现了CALR突变，因此该突变可能是导致疾病的驱动突变。

　　点评

　　MPN是一组发病率逐年升高的血液系统常见疾病，而且发病年龄有逐步年轻化趋势，提高对此类疾病的诊断和个体化治疗水平势在必行。

　　然而相对于其他血液系统恶性肿瘤来说，近年来该领域的研究进展并不那么显著，除了JAK2和MPL突变成为重要分子标志物，提高了对部分MPN的诊断水平以外，依然还有近半数的ET和PMF未找到特异性分子标志物。

　　这两项研究结果非常有突破性，引起了与会专家强烈的兴趣。通过测序筛选，发现了大多数野生型JAK2 MPN患者的内质网分子伴侣CALR存在体细胞突变。

　　而钙网蛋白是内质网内主要的钙离子结合蛋白，通过协助蛋白质正确折叠和维持细胞钙离子稳态而参与调节细胞凋亡、黏附、免疫等过程。CALR突变会导致产生蛋白的新的C端，从而导致蛋白的功能发生变化。

　　在转染细胞系中，钙网蛋白在高尔基体或细胞表面的聚集减少。这些结果对揭示JAK2突变阴性的MPN患者的发病机制提供了新思路，还需要更多的研究来证实CALR突变在MPN发病机制中的作用和意义。

　　另外，研究证实，CALR基因突变主要见于JAK2和MPL突变阴性的MPN，CALR突变有望进一步提高对MPN的诊断水平,并且由于其特殊的临床意义，可能为MPN的个体化治疗及最终的靶向治疗研究提供重要依据。