上海交大医学院附属瑞金医院内分泌科和上海市内分泌肿瘤重点实验室的科研团队，通过对49例肾上腺库欣综合征（Adrenal Cushing's syndrome）患者的肾上腺皮质肿瘤样本进行全外显子和转录组测序，发现了PRKACA基因上L205R热点突变与肾上腺皮质腺瘤发生密切相关，并且发现了DOT1L,CLASP2等基因突变与其他亚型的关联，为肾上腺皮质肿瘤及库欣综合征的诊断、治疗提供了新思路。最新研究成果于4月3日在《科学》（Science）杂志上在线发表。瑞金医院宁光教授，王卫庆教授及华大基因研究院的王俊博士是这篇论文的共同通讯作者。

肾上腺库欣综合征 主要由于肾上腺皮质肿瘤和增生引发的皮质醇过量分泌导致，主要包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质结节样增生及肾上腺皮质嗜酸细胞瘤等，其中肾上腺增生包括大结节性以及结节性增生，例如促上腺皮质激素非依赖性的大结节性肾上腺皮质增生（AIMAH）和原发性色素沉着性肾上腺皮质病（PPNAD）。肾上腺库欣综合征多发于20——45岁，成人多于儿童，女性多于男性，男女比例为1:3——1:8.库欣综合征的发生可以导致糖脂代谢紊乱，蛋白质代谢障碍，高血压，性功能减退，电解质失衡等一系列代谢异常。这一类肾上腺疾病的遗传原因，发生机制和诊疗手段仍有大量问题亟待解决。

以往的研究发现了一些存在于遗传性或散发性BAHs中的遗传变异。在患有粘液瘤综合征（Carney complex）以及原发性色素沉着性肾上腺皮质病的患者体内发现有PRKAR1A失活性突变。磷酸二酯酶基因PDE11A和PDE8B以及GNAS发生胚系突变和体细胞突变与肾上腺增生相关。然而直到现在仍未完全阐明这一类肾上腺疾病的遗传原因。其发病机制和诊疗手段仍有大量问题亟待解决。

研究人员在69.2%（24/39）的良性肾上腺皮质腺瘤中发现了PRKACA基因的L205R热点突变的，并在总计87例肾上腺皮质腺瘤中证实65.5%的患者有这一突变。此外还发现了DOT1L和CLASP2在其他类型标本中存在重复突变，描绘了肾上腺皮质肿瘤的整体突变图谱。科研人员发现L205R突变仅存在于肾上腺瘤标本中，并且此突变位于PRKACA基因的高度保守的P+1 loop功能域，该功能域对激酶和底物的结合具有重要作用。随后针对L205R突变进行了相关分子和细胞功能学验证，研究证明突变引起了蛋白活性的增加和磷酸化催化能力的增强，并且通过底物的磷酸化促进了肿瘤的发生和类固醇的生成。

该项研究负责人，瑞金医院内分泌科医生曹亚南博士指出，肾上腺皮质肿瘤和库欣综合征是内分泌代谢疾病中非常重要的一类疾病，本项研究揭示了肾上腺肿瘤中多个亚型的关键致病基因，并通过结构和分子生物学技术系统分析了PRKACA基因L205R突变的功能，为肾上腺库欣综合征未来诊疗技术的发展提供了基础。 针对L205R突变的产生机制以及激素或环境触动因素展开研究，将有可能为预防库欣综合征提供一些重要的线索。

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