人们很早之前就知道HIV病毒通过杀死CD4+ T细胞，从而削弱免疫系统的防御功能。目前研究者发现，HIV病毒整合到宿主细胞基因组中后所激活的DNA-PK蛋白正是T细胞死亡应答反应的动因。

逆转录病毒（retroviruse）是包括HIV在内的一类病毒，这些病毒在通常情况下并不会破坏被感染的细胞。它们反而会做为"遗传性寄生虫"来进行繁殖：当逆转录病毒自身的RNA基因组被逆转录成相应的DNA,并被整合到宿主细胞DNA中后，病毒就会利用宿主细胞来表达病毒分子；而即便宿主细胞仍然在旺盛生长之中，也会释放出大量的子代病毒。然而如果一种被称为活化CD4+ T细胞的人类白细胞发生感染的话，那么就需要另当别论了。事实上，正是由于大量的活化CD4+ T细胞被HIV病毒破坏，才导致机体出现严重的免疫缺陷，即艾滋病（AIDS）。Cooper等人报道指出，CD4+ T细胞的这种死亡是细胞在其基因组被病毒整合后所出现的一种应答反应。此外作者也指出，这一应答过程中的主要参与者是DNA依赖性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase）；这种酶在正常情况下与细胞死亡无关，而是与DNA损伤修复相关。

逆转录病毒"全副武装"地进入其宿主细胞，以便实施病毒复制的最初基本步骤。病毒内的逆转录酶（reverse transc**tase）确保病毒能够根据自身的RNA基因组，迅速合成相应的DNA双链。一旦病毒DNA分子形成后，另一种病毒相关性酶--整合酶（integrase）随即结合到病毒DNA的末端区域上，并对其进行加工。由病毒DNA、整合酶和其它病毒及宿主细胞的蛋白质所组成的蛋白复合体随后被运送到细胞核内，整合酶在细胞核内催化一种分裂和连接并存的协同反应，使病毒DNA的3'端连接到宿主DNA双链切口的5'端上。宿主细胞可能会在感染后26小时之内对整合位点上剩余的DNA缺口和突出端进行修复，此时就可以检测得到病毒衣壳蛋白的表达。

Cooper等人在体外实验中研究了被HIV感染的人类CD4+ T细胞中这一过程的情况。他们发现宿主细胞在感染后36小时之内会表达HIV病毒DNA及其编码的蛋白，但是在感染后第二天，宿主细胞就会停止表达病毒DNA与蛋白，同时出现大范围的细胞死亡。这一时间范围与AIDS患者体内被感染的活化CD4+ T细胞的半衰期估计值相一致，但是之前的研究并未确定什么是活化CD4+ T细胞死亡的触发器。Cooper等人发现，在活化CD4+ T细胞被感染之前，如果加入病毒逆转录酶或整合酶的抑制剂【作者分别用的是依法韦伦（efavirenz）与雷特格韦（raltegravir）】的话，就会防止细胞发生死亡和HIV蛋白质失表达。此外，用雷特格韦处理活化CD4+ T细胞（在被感染者接受抗逆转录病毒治疗之前，从其体内所分离出来的），可以避免一些细胞出现HIV病毒诱导的细胞死亡。

当病毒的整合过程被阻断时，病毒DNA就会出现自由末端。Cooper等人也证实，正如之前所发现的那样，病毒DNA自由端发生率的增加并不会促进细胞死亡。他们也发现，在整合到宿主细胞基因组后所出现的病毒基因表达也不会促进细胞死亡。以上这些研究结果以及Cooper等人的其它结果均强烈支持了以下结论：病毒整合才是促进被HIV感染的T细胞死亡的重要步骤。

这一结论与以下观点相一致：即宿主细胞会将病毒DNA的整合看成是一个DNA损伤事件。哺乳动物细胞进化出了一套复杂的、部分重叠的DNA损伤应答机制，而磷脂酰肌醇-3-激酶样蛋白家族（phosphatidylinositol-3-kinase-like protein）的三大成员--ATM、ATR与DNA依赖性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase, DNA-PK）则是这一应答反应中的重要参与者。众所周知，ATM与DNA-PK均参与了DNA双链断裂的过程，并能被DNA双链断裂激活；HIV病毒和其它逆转率病毒的DNA整合到某些类型的细胞DNA中后，启动了DNA修复过程，而以往有研究发现，这些酶参与了DNA修复过程。因此，Cooper等人对他们的发现（即CD4+ T细胞在感染HIV病毒后可激活ATM与DNA-PK的活性）并不感到惊奇，但是他们所揭露的DNA-PK的功能却令人倍感震惊。

研究者们也观察到另外两种DNA损伤应答反应的指标--组蛋白H2AX与p53蛋白的磷酸化水平出现了增加。有越来越多的证据表明，在应对严重的DNA损伤或DNA结构异常时，DNP-PK可能会与p53形成一种能通过凋亡机制来促进细胞死亡的复合物。 Cooper等人也提供证据表明，在被HIV感染的活化CD4+ T细胞中的确如此；他们指出用p53或DNA-PKcs（DNA-PK的催化亚基）的抑制剂（而不用ATM抑制剂）来处理被感染的活化CD4+ T细胞，就能够在病毒感染的情况下阻断被感染细胞的死亡。

Cooper等人的结果更为引人注目。他们报道指出，如果活化CD4+ T细胞并未发生病毒感染，但却用依托泊苷（Etoposide）【一种能够通过抑制拓扑异构酶II（topoisomerase II）的DNA链连接功能，从而诱导DNA单链与双链断裂的物质】进行了处理的话，那么用相同的DNA-PKcs抑制剂再进行处理时，这些CD4+ T细胞的死亡数量就会增加。因此，DNA-PK的活性似乎能使活化CD4+ T细胞出现相反的结局，这就取决于T细胞处于何种背景之下：在应对依托泊苷所造成的损害时，DNA-PK是DNA修复和细胞生存所必需的物质；然而在HIV病毒DNA发生整合之后，DNA-PK就能诱导凋亡（图1）。

图1 相反的DNA损伤应答反应。a:当细胞感染HIV病毒时，病毒整合酶就会诱导宿主细胞的DNA出现双链断裂，并将其RNA基因组逆转录而来的DNA插入到断裂处。某些细胞能够在这一整合过程中幸存下来，但是活化的CD4+ T细胞却不能。Cooper等人指出，这一现象的原因是：在这些活化CD4+ T细胞中，DNA双链断裂后所激活的DNA-PK能够诱导p53介导的凋亡性细胞死亡。b:依托泊苷能够与DNA解链蛋白--拓扑异构酶II相互作用，防止正常细胞复制过程中所出现的DNA断裂发生重新连接，因此用依托泊苷处理活化的CD4+ T细胞也能够导致DNA双链断裂。然而，在这种情况下，DNA-PK的激活就能促进DNA修复，从而使细胞幸存下来。

这一研究极具说服力地指出，HIV病毒的整合酶与DNA-PK是在感染HIV病毒后CD4+ T细胞死亡过程的重要参与者；但是该研究也让我们渴望更深入地了解其中的机制。DNA-PKcs所具有的这些看似相互矛盾的功能是如何在这些细胞中协调存在的呢？

一条可能的线索是：依托泊苷所引起的DNA损伤与HIV病毒整合所引起的DNA损伤完全不同，后者还需要经历一个单链病毒DNA的中间状态。然而，由于CD4+ T细胞在发生感染的第一天或第二天，就会产生HIV病毒蛋白和大量的子代病毒，因此我们可以假定，在CD4+ T细胞中，病毒DNA整合过程所造成的DNA损伤实际上已经被修复了：凋亡似乎是一种延迟的应答反应。

这一应答反应具有细胞类型特异性--即HIV病毒对其它人类细胞（例如巨噬细胞）和其它大量的细胞系并无毒害作用--这一特异性向我们提示了另一条可能的线索。在不同类型的细胞中，DNA-PK或其靶标的浓度或细胞位置可能会影响DNA-PK激活时所产生的效果。另一种可能是，在HIV感染的T细胞中，其DNA修复机制的其它成员可能会出现失衡情况，这将会使细胞更容易发生凋亡。然而尽管这些问题尚未解决，但是Cooper等人所提出的以下建议似乎非常正确：即用能够阻断HIV病毒整合过程的药物治疗HIV感染者，不仅可以抑制病毒的复制，同时也应当增强T细胞的生存能力。