质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors，PPIs） 广泛用于治疗急、慢性消化系统酸相关性疾病。PPIs为前体药物，主要在小肠吸收入血，再转运进入胃壁细胞在强酸性的分泌小管中浓集，转化为次磺酰胺活性物，次磺酰胺活性物可与胃壁细胞内管泡膜上的H+/K+-ATP酶(即质子泵)α亚基中的半胱氨酸形成二硫键，不可逆地抑制质子泵的活性，从而发挥高效的抑酸作用强而持久地抑制胃酸分泌。

一

药理作用和分类

(一)、质子泵抑制剂的药理作用

1、抑制胃酸

2、抗幽门螺旋杆菌(HP)作用

3、保护胃黏膜

(二)、分类

第一代：奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑，

第二代：如雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑。

第二代PPIs与第一代相比，起效更快，抑酸效果更好，能24h持续抑酸，个体差异少。常用PPIs的药代动力学特点比较，见下表

二

临床应用

1、消化性溃疡，其中H.pylori感染、NSAIDs是引起消化性溃疡最常见的损伤因素。

①治疗十二指肠溃疡的疗程为4~6周，胃溃疡为6~8周，每日1次，早餐前0.5h服药。

②NSAIDs相关的消化性溃疡治疗：奥美拉唑或艾司奥美拉唑20mg，每日1次，餐前服用，疗程4~8周。

2、胃食管反流病(GERD)

①标准剂量质子泵抑制剂，一日两次，疗程1~2周，如服药后症状明显改善，则支持治疗与酸相关的GERD。

3、幽门螺杆菌根除

①标准剂量质子泵抑制剂每d2次，餐前0.5h口服。

②儿童用药：奥美拉唑，剂量为0.6~1.0mg/(kg·d)，分2次餐前口服。

4、急性非静脉曲张性上消化道出血(ANVUGIB)：屈氏韧带以上消化道非静脉曲张性疾患引起的出血，也包括胰管或胆管的出血、胃空肠吻合术后吻合口附近疾患引起的出血和内镜治疗后黏膜溃疡并发出血。

5、应激性黏膜病变：主要为药物预防，目标是控制胃内pH≥4，在所有预防用药过程中，应随时监测临床、如发生溃疡、出血、血色素降低、黑便等症状，随时调整用药方案，按照上消化道出血原则进行治疗。

6、肿瘤化疗后的上消化道疾病。

三

不同PPI在特殊人群中的应用区别

PPIs在人体内主要经肝脏代谢，经肾脏排泄。当患者的肝、肾功能减退时，PPIs的选用及剂量调整需要考虑肝、肾功能减退时对药物在体内代谢、排泄的影响程度。妊娠妇女使用PPIs应充分评估患者的风险和获益，且PPIs可少量通过血乳屏障，在哺乳期不建议使用。

四

药物相互作用

临床上PPIs常联合其他药物一起使用，而联合用药则难以避免地会产生药物相互作用。主要包括以下几方面:

(一)、抑酸影响药物的吸收

PPIs可通过抑制胃酸分泌提高胃内pH值抑制该类药物的溶解度，从而导致药物吸收减少和血药浓度降低，PPIs可在不同程度上与P-糖蛋白转运系统相互作用，从而影响相关药物的吸收；如：

1、奥美拉唑可通过改变伊曲康唑口服胶囊制剂的pH依赖性溶解度，抑制外排转运体(P-糖蛋白)，抑制伊曲康唑和羟基伊曲康唑的代谢(经CYP3A4代谢)，从而影响伊曲康唑的药动学过程。

2、使用抗酸药物胃内pH值升高，导致酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)溶解性降低而使其生物利用度严重降低。

3、其他可能因胃液pH值升高而减少吸收的药物还有维生素B12、胰酶、泼尼松、巴比妥类、蛋白酶抑制剂(如阿扎那韦)、四环素、氨苄西林等药；

4、缓释、控释剂型、弱碱性药物(如麻黄碱)则会因胃液pH值升高而增加吸收，从而升高血药浓度，导致药效增强。

(二)、影响经肝药酶代谢的药物

1、不同PPIs对CYP2C19的抑制程度从高到低依次为：

奥美拉唑>埃索美拉唑>兰索拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑>艾普拉唑。

使用时注意以下几点：

①由于氯吡格雷40%的氯吡格雷主要通过CYP2C19转化成活性代谢物才能发挥抗血小板作

用，临床上与联用PPIs可降低胃肠道出血风险，减弱抗血小板作用；可能会使心血管不良事件的发生率增加。而雷贝拉唑为非酶代谢，因此对于使用氯吡格雷的患者，需联用PPIs时建议选用非酶代谢的雷贝拉唑或与肝药酶亲和力较低的泮托拉唑或兰索拉唑。

②使用伏立康唑时需要检测CYP2C19基因型，对于弱代谢型患者对于弱代谢型患者，当联合使用PPIs，可选用雷贝拉唑或泮托拉唑。

2、对CYP3A4的抑制程度从高到低为：

艾普拉唑>兰索拉唑>埃索美拉唑>奥美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑。

使用时注意以下几点：

①泼尼松与埃索美拉唑均可通过CYP3A4代谢，二者联用影响泼尼松活化并降低其药理作用。

②许多他汀类药物被CYP3A4同工酶代谢为非活性代谢物，与PPIs联用时，PPIs可通过抑制酶代谢使他汀类血药浓度升高，从而增加横纹肌溶解的风险。

③奥美拉唑可与硝苯地平、克拉霉素共同竞争CYP3A4通道，使硝苯地平清除率升高，使克拉霉素代谢减少，当临床需要联合使用时，可选用非酶代谢的雷贝拉唑。

(三)、影响药物清除的相互作用

1、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)

FDA在2011年12月21日发布警告，在服用PPIs期间静脉注射MTX(尤其是大剂量MTX)可能引起血清MTX和其代谢物羟甲喋呤血清水平升高和消除减慢，从而发生不良反应。PPIs在与大剂量MTX联合给药时应谨慎使用，如需联合使用，应至少间隔2~3d。

2、培美曲塞

培美曲塞，主要由人有机阴离子转运蛋白3(hOAT3)摄取、运输并经肾小管分泌而清除，

兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、奥美拉唑可抑制hOAT3介导的对培美曲塞的摄取，且呈浓度依赖性；且兰索拉唑的抑制作用远远大于其他PPIs。因此临床在使用培美曲塞化疗时，建议谨慎联用PPIs，若需联用，应选用除兰索拉唑以外的PPIs。

小结：

PPIs作为抑制胃酸分泌药，在临床应用广泛。但由于PPIs药理作用、药物代谢特点等与多种药物存在药动学相互作用，在临床上合并用药时，尽量选择相互作用小的PPIs，避免不良反应的发生。

参考文献

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