2013年11月9日，《新英格兰医学杂志》在线刊出了一项代号为“VANEPHRON-D”的研究，同一天，在全球肾脏病学者聚集的美国肾脏病学会（ASN）年会的“最新临床研究”环节，该研究的作者亦对其结果进行了现场公布。

该研究结果提示，对于伴大量蛋白尿的2型糖尿病患者，与单用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）相比，ARB联用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对肾脏转归的影响并无差异，但却显著增加高钾血症和急性肾损伤的风险。

这样的结果，似乎让抱着通过联用ACEI与ARB以更好保护糖尿病患者心、肾功能者的希望再度破灭。对于糖尿病肾病而言，在过去20年中，与优化血糖和控制血压一起，使用ACEI或ARB延缓肾脏病进展已经成为治疗糖尿病肾病的主流药物。

然而，在大多数患者中，无论是ACEI还是ARB均无法单独完全阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），这样的结果使得人们不禁推想，通过将ACEI与ARB联用，以双通道阻断的形式是否可以更好地保护患者的心、肾？

ACEI与ARB

ACEI是治疗糖尿病肾病“最古老”的一类药物。抑制血管紧张素转换酶可降低血压及肾小球毛细血管压，并减少蛋白尿。ACEI通过抑制血管紧张素转换酶和阻断缓激肽等扩血管物质降解，而校正肾小球毛细血管压和减少大量蛋白尿。

若获得早期诊断和治疗，ACEI可以延迟伴大量蛋白尿患者的肾脏病进展。因此，美国糖尿病学会（ADA）、美国临床内分泌学医师学会（AACE）和国际糖尿病联盟（IDF）均推荐伴任何程度蛋白尿、高血压的1型糖尿病患者和微量蛋白尿、高血压的2型糖尿病患者使用ACEI.

像ACEI一样，ARB通过减弱全身血管收缩、减少醛固酮分泌及促肾小球出球小动脉舒张的方式，降低血压。其通过直接阻断血管紧张素Ⅱ受体的方式抑制血管紧张素Ⅱ的作用，但其并不抑制缓激肽等扩血管物质的降解。

ARB可能通过降低血压和减缓尿白蛋白排泄（UAE）的方式延缓糖尿病肾病进展，且已有研究证实，其确实可以减缓糖尿病肾病进展。由此，ADA、AACE和IDF亦推荐，对于伴大量蛋白尿、高血压的2型糖尿病患者，ARB是首选药物。

对肾功能的保护作用，ACEI和ARB优于其他降压药物，这在蛋白尿超过1g/d的患者中尤其明显。与其他降压药物相比，起始治疗时，患者的蛋白尿越多，ACEI减少糖尿病肾病患者进展至终末期肾脏病（ESRD）的效果就越显著。

但需要注意的是，在血压及白蛋白尿正常的糖尿病患者中，并不推荐使用ACEI和ARB进行糖尿病肾病的一级预防。

ACEI联用ARB

实际上，VA NEPH RON-D研究并非首个探讨ACEI与ARB联用对糖尿病肾病保护效果的研究，也不是首个出乎意料地得到阴性结果的研究。

在1999-2013年间，包括VA NEPHRON-D研究在内，已有大约11篇相关研究发表。其中，部分研究表明，在减少蛋白尿方面，ACEI与ARB单用或二者联合的结果并无显著差异。相反，另一些研究则显示，两药联用可以显著减缓UAE.

在这些研究中，入组人数多、研究终点硬的要数ONTARGET研究和VA NEPHRON-D研究。ON TARGET研究发表于2008年，共入组年龄≥55岁、存在动脉粥样硬化性血管病或糖尿病的患者25620例。

患者被随机分为雷米普利组、替米沙坦组或二者联合组，结果显示，两种药物单用组患者的复合主要研究终点（透析、血清肌酐水平倍增或死亡）发生率和次级肾脏研究终点（透析或血清肌酐水平倍增）发生率均无显著差异，而两药联合组患者的发生率则均升高；此外，与单药治疗组患者相比，联合组患者须依赖透析的急性肾损伤发生率和高钾血症发生率均较高，且这两种不良反应发生率在有肾脏病的患者中更常见。

于是，ONTARGET研究的作者认为，鉴于缺乏临床获益和较高的肾脏不良事件发生率，不推荐2型糖尿病患者（伴或不伴肾脏病）接受ACEI和ARB的联合治疗。时隔5年后，VA NEPHRON-D研究的发表似乎再次印证了ACEI和ARB的双通道阻断不但不降低心血管和肾脏事件发生率，反而可能给患者造成更大的风险。事实上，也正是出于安全原因的考虑，VA NEPHRON-D研究被提前终止。

ACEI联用ARB该何去何从？

看过上边的研究，人们不禁会问，为什么ACEI联用ARB明明可以更好地降低血压和减少蛋白尿，却没有更好地发挥脏器保护作用？也许为VA NEPH RON-D研究撰写同期述评的荷兰格罗宁根大学迪克？德泽乌（Dick de Zeeuw）教授的观点，能部分解答这个疑问。

de Zeeuw指出，类似于VA NEPHRON-D研究的阴性结果，在之前使用单药阻断RAAS的试验中也曾经出现过。但在单药试验中，患者降压和减少蛋白尿的获益大于血钾升高所致伤害，当两种RAAS阻断剂联用时，虽然确实可以更好地降压和减少蛋白尿，但伴随而来的是更大的不良反应，且大到足以打破了获益与损失间的平衡。

虽然VANEPHRON-D研究再次提示，目前不应推荐糖尿病患者接受RAAS双通道阻断的治疗，但更重要的是，需要设计出合适的试验（例如调整用药剂量等），以能使RAAS双通道阻断的获益与安全达到新的平衡。在未来，研究可能需要监测和整合多种药物反应，以为获得良好硬终点（hard outcomes）的机会而发挥预测作用。

de Zeeuw认为，目前，只有在特定人群中，当既能表现出心、肾保护作用，且又不显著增加血钾水平或其他不良反应时，RAAS双通道阻断治疗才能被启用。

访谈：

这项发表于《新英格兰医学杂志》上有关ACEI联合ARB治疗糖尿病肾病的研究结果是否出乎您的意料？

梅长林教授：联用ACEI与ARB双重阻断RAAS能否为高血压、糖尿病及慢性肾脏病患者带来临床获益，一直存在争议。

最新公布的VA NEPHRON-D研究结果表明，联用ACEI和ARB治疗伴临床蛋白尿的2型糖尿病肾病患者并不能降低死亡率及心血管事件发生，且高钾血症、低血压和进展至肾衰竭风险相对于单药治疗明显增加。这一研究结果并不令人意外。

您认为这项研究是否可能改变糖尿病肾病治疗的临床实践？为什么？

梅长林教授：既往研究也发现，联用RAAS阻断剂治疗慢性肾脏病患者虽然显著降低充血性心力衰竭的住院率，减少蛋白尿，但不能改善全因死亡率和心血管事件死亡率。

尽管基于循证医学证据和安全性考虑，目前我们不推荐联用ACEI和ARB治疗糖尿病肾病，但临床实践中，我们也不应忽视联合治疗带来的减少心衰和更强的降蛋白尿作用，尤其降低蛋白尿在慢性肾脏病进展过程中对心、肾均有益处。

您认为在治疗糖尿病肾病时，应该如何合理使用ACEI和ARB类药物？

梅长林教授：关键在于选择合适的人群并进行严密地监测，以保证该治疗的临床获益大于相应风险，其中最有可能获益的患者群体是伴大量蛋白尿、心衰高危和不良反应发生率低的患者，例如透析伴顽固性高血压患者，但目前尚缺乏相关人群研究。

至于ACEI与ARB的联用是否能实现利大于弊，还需要等待在特定患者群体中开展大型临床研究结果；但有一点毋庸质疑，需要合理谨慎地使用RAAS阻断剂，严密监测，适时加用或停用。