20世纪70年代Framingham研究首次发现高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）水平和心血管疾病风险呈负相关。在随后的30余年里，大量流行病学研究验证了这一观点。但依据该流行病学结果逆向思维的结论——“人为升高高密度脂蛋白胆固醇水平可以降低心血管病风险”——是否成立一直存在不同意见。

一、升高高密度脂蛋白胆固醇远未达到预期

2004年Bonnie等对包含斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究（Scandinavian simvastatin survival study,4S）、胆固醇和复发事件研究（cholesterol and recurrent events trial,CARE）、普伐他汀对缺血性疾病长期干预研究（the long-term intervention with pravastatin in ischemic disease,LIPID）、苯扎贝特预防梗死研究（bezafibrate infarction prevention,BIP）等在内的51个调脂试验进行系统回顾分析，研究高密度脂蛋白胆固醇浓度变化对心血管风险的影响。其中19个有关他汀类药物的试验提示他汀类药物使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低45%,高密度脂蛋白胆固醇升高<10%,未发现高密度脂蛋白胆固醇水平升高降低冠心病的病死率。

2009年发表的另一项包含299310例患者的108个随机对照试验荟萃分析，认为药物干预导致的循环中高密度脂蛋白胆固醇数量的简单增加不能降低冠状动脉事件、冠心病死亡或总死亡。在随后一系列药物干预临床随机对照试验中，采用靶向或非靶向治疗升高高密度脂蛋白胆固醇水平也未观察到预期的临床益处。

烟酸是目前已上市的调脂药物中升高高密度脂蛋白胆固醇水平最为有效的药物，但低高密度脂蛋白胆固醇和（或）高甘油三酯代谢综合征患者动脉粥样硬化干预对全球健康的影响（atherothrombosis intervention in metabolic syndrome with low HDL cholesterol/high triglyceride and impact on global health outcomes,AIM-HIGH）研究发现缓释烟酸联合他汀类药物尽管明显改善血脂，但未带来心血管事件终点获益，因此被美国**卫生研究院（NIH）提前终止。另外，新近在美国心脏病学学会（ACC）年会上公布的心脏保护研究2-治疗高密度脂蛋白胆固醇降低心血管事件（heart protection study 2 – treatment of HDL toreduces the incidence of vascular events,HPS2-THRIVE）研究是迄今为止最大规模的烟酸试验，入组25673例心血管高危患者，为期4年的随访也未发现缓释烟酸/拉罗匹仑复方制剂可通过升高高密度脂蛋白胆固醇水平发挥心血管保护作用。

曾被寄予厚望的胆固醇酯转移蛋白（cholesterol ester transfer protein,CETP）抑制剂，例如torcetrapib等，虽然大幅升高高密度脂蛋白胆固醇，但不降低心血管事件风险。最近dal-OUTCOMES研究提前终止，使继辉瑞公司的torcetrapib后，曾被著名的美国咨询公司fiercebiotech认为具有巨型“重磅炸弹”潜力的罗氏公司的dalcetrapib也前途渺茫，同时提示升高高密度脂蛋白胆固醇水平并不一定能达到降低心血管风险的预期。

近期在《Lancet》上发表的孟德尔随机试验再次挑战了认为高密度脂蛋白胆固醇水平的升高毫无例外会降低心肌梗死风险的概念。

为探讨高密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病之间是否真的存在因果关联，美国麻省总医院的Kathiresan医生研究团队采用孟德尔随机化方法进行研究。研究者首先分析内皮脂肪酶基因（endothelial lipase gene,LIPG）Asn396Ser单核苷酸多态性（SNP）。发现与非携带者人群相比，LIPG396Ser等位基因携带者高密度脂蛋白胆固醇水平升高6%,但是两组心肌梗死风险相似。研究者随后对14个与高密度脂蛋白胆固醇水平相关的常见SNP进行研究，也未发现因SNP产生的高高密度脂蛋白胆固醇水平与心肌梗死风险降低有必然联系，提示上述遗传因素升高的血浆高密度脂蛋白胆固醇水平似乎不降低心肌梗死风险。

上述探讨高密度脂蛋白胆固醇和心血管风险之间关系的药物干预研究和遗传学研究的结果提示升高高密度脂蛋白胆固醇水平远未达到我们降低心血管风险的预期，我们需重新反思试图通过升高高密度脂蛋白胆固醇水平造福心血管患者的愿望的可行性和效益。

二、高密度脂蛋白仅属于心血管领域吗？

方法学的改进为我们深入了解高密度脂蛋白提供可能。自高密度脂蛋白被分离发现至今60余年来，胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport,RCT）一直被认为是高密度脂蛋白的主要生理作用。在RCT过程中高密度脂蛋白负责把外周的胆固醇转运至肝脏代谢。高密度脂蛋白中的胆固醇，即高密度脂蛋白胆固醇一直被看作是“好”胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇被当作防止动脉粥样硬化的重要靶点之一。

以往认为高密度脂蛋白只是作为运载体参与RCT,但最近Oram等的系列研究却发现经ATP结合盒转运子A1（ATP-binding cassette transporter 1,**A 1），高密度脂蛋白可在RCT的过程中把细胞外的信号转导到细胞内，激活JAK2,使STAT3磷酸化，最终导致细胞核内抗炎基因表达上调，发挥抗炎作用。基于质谱技术的蛋白组学近年在高密度脂蛋白颗粒上发现50余种蛋白，例如补体C3、C1抑制剂、补体因子H、丝氨酸蛋白酶抑制家族的若干成员等，这些蛋白不参与RCT,甚至与经典胆固醇代谢无关，因此高密度脂蛋白仅属于心血管领域吗？

化脓性链球菌是导致扁桃腺炎和中毒性休克等疾病的病原体，它可分泌血清混浊因子（serum opacity factor,SOF），具有使被链球菌感染的哺乳动物血清变混浊的功能。近期Courtney等的研究发现SOF可通过特异性的结合载脂蛋白（apo）AⅠ和apoAⅡ攻击高密度脂蛋白,导致高密度脂蛋白里的中性脂肪转移到大的缺乏蛋白的微乳化液中。尽管这种结合的确切机制尚未明确，但目前认为这一过程是细菌为了抵抗完整的高密度脂蛋白的抗菌作用。

所以关于高密度脂蛋白以及高密度脂蛋白胆固醇水平高低的功过是非，也许比我们想象的更复杂，我们只有以“全人”理念，拓展眼界，综合分析高密度脂蛋白对人体的影响，才可能看到高密度脂蛋白的真相。

三、高密度脂蛋白的检测：悬丝诊脉？

在全身循环中，高密度脂蛋白是一种高度异质性的颗粒，其大小、形状、脂质和蛋白质组成均存在差别，并且在不同疾病状态下还会不断发生变化。面对如此复杂的高密度脂蛋白,研究者试图从不同角度对高密度脂蛋白做出准确的评估，例如从浓度角度检测高密度脂蛋白胆固醇水平，从结构上检测高密度脂蛋白密度、体积、电荷及蛋白质组分，从功能上评估高密度脂蛋白的RCT能力、抗氧化、抗炎作用等等。

在这些纷繁复杂的方法中目前唯一能应用于临床的检测只有高密度脂蛋白胆固醇的浓度。但高密度脂蛋白胆固醇仅占高密度脂蛋白颗粒总质量的10%——15%.因此通过检测高密度脂蛋白胆固醇反应高密度脂蛋白的质和量如同悬丝诊脉。研发检测高密度脂蛋白质和量的检测技术，特别是可用于临床的检测方法迫在眉睫。

我们对于高密度脂蛋白的认知过于简单化，高密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇对心血管的确切影响仍有待进一步研究。作为心血管医生，我们不能只关注于动脉粥样硬化相关疾病，而应该综合、全面评估高密度脂蛋白.人体作为一个有机整体，内部诸要素紧密相关，在探索高密度脂蛋白的过程中，应该基于“全人”理念，打破原有学科界限，把握全局，否则就会难以看到高密度脂蛋白真面目。对于高密度脂蛋白还知之甚少，对高密度脂蛋白的认识将在探索中前进。