1967年，著名的行为心理学家Seligman作了一个经典的心理学实验：他把24只混血狗分成3组，第1组在遭受电击时通过学习挤压鞍垫可以中止电击；第2组在电击时无法中止电击；第3组对照。结果发现，第1组用于挤压鞍垫终止电击所需时间越来越短，而且在此后的情境中依然保持这种逃脱行为；第2组则在一定次数的尝试后放弃中止电击的行为，并在以后即使可以逃脱的情境中也放弃尝试逃脱；这种现象称为“习得性无助”；这一实验此后在其他动物和人类的实验心理学研究中也得到同样的结果。Seligman认为人类的抑郁发展就相当动物的习得性无助，二者都表现为被动、消极、坐以待毙、放弃任何控制局面的尝试、体质量减少、社会性退缩等。这一经典的实验心理学研究从科学角度证明：环境应激可以导致抑郁。

1应激确实可以导致抑郁

凡需要个体动员自身或外部资源进行调节以适应生活境遇或环境改变都可导致应激。人类生活中经常要面对各种应激性事件，大到战争、地震、洪水等天灾人祸，小至婚姻问题、工作压力和躯体疾病等。如应激强度超出个体应付能力就可能导致心理或躯体损害，其中负性应激事件是最早被注意的影响健康的心理应激因素之一，它常常引起抑郁、焦虑、孤独等负性情感体验。

许多研究都发现应激确实可以导致抑郁；临床工作及生活观察发现许多抑郁症患者往往经历较多的或较严重的应激性生活事件。Kendler等对2164对女性双生子为期17个月的随访研究发现，每个月抑郁发作几率在0.5%～1.1%，而当伴有严重应激性生活事件时则为6.2%～14.6%。一般男性和女性对应激性生活事件的反应是同样敏感的，但他们抑郁反应很大程度上依赖于应激性生活事件的种类———男性在离婚、分居和工作压力时更易导致抑郁发作，而女性在人际关系不良、亲人患重病、亲人死亡等情况下更易患抑郁症。早年的生活事件，例如童年时期遭遇忽视，躯体虐待或**待，以及早年丧失双亲是成年后抑郁发作的主要风险因子。研究显示，被剥夺人际交往和安慰的儿童常常表现很孤僻，和社会人群的交往困难逐渐加重。抑郁症动物模型实验也得到同样的结论，被强迫远离母猴的幼猴和其他同类几乎没有躯体接触，当这些幼猴长大成为母亲后，它们显得无法控制自己的情绪，对自己的后代要么漠不关心，要么表现为暴力和虐待。这些均提示应激性生活事件和抑郁症存在着某些因果关系。

面对同样的应激性生活事件，一些人能够很快平息它所带来的情绪、行为以及应激激素反应，但另一些人却存在着对事件的长期反应，这与个体的认知心理因素有着相当密切的关系。遭遇应激时，个体首先对事件做出认知评价，然后运用心理应付方式和心理防御机制，如倾诉、解决问题、发泄、否认、逃避等，来缓解过强的应激体验，努力维持正常的心理和生理功能。早在60年代Beck就提出了抑郁症患者多存在认知偏差，后继也有许多研究发现，面对应激性生活事件时，抑郁症患者普遍采用歪曲的认知方式，看待问题偏激消极；且多采用无益或不良的心理防御机制，如投射、否认、逃避、退缩等。这些结果表明，通过对应付方式和防御机制的观察，可以预期抑郁症的发生。

目前对应激状态下的躯体改变，研究最多的是下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴。人类受到应激源**后，下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促使垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），其作用于肾上腺皮质，**糖皮质激素（GC）合成和释放。这些激素及其受体广泛分布于中枢及外周器官，在应激反应时发挥作用，统称为应激性激素。HPA轴激活本是机体对应激的最重要的适应性、保护性反应，但在慢性应激过程中，持续的HPA轴激活和GC分泌增多将对机体产生许多病理效应。大量研究表明，急性应激对大脑的形态结构无明显的影响，而慢性应激时机体内稳态失衡，一系列的神经生化改变可导致大脑多重器质性损害，包括神经细胞的变性和丢失，细胞萎缩、轴突末梢结构改变以及细胞再生减少，尤其与情绪密切相关的边缘系统（主要是海马结构）损害更严重。慢性应激时高水平的GC导致海马神经元受损，海马内谷氨酸长期处于显著高水平，这种损害即使在应激原消失后仍持续多年，最终导致海马容量减少；这可能与抑郁症发生有关。有研究显示，应激激素在抑郁症中存在明显的变化，大约50%抑郁症患者受CRH调节的应激激素反应活动过度，HPA轴功能障碍、皮质醇分泌过多、**抑制试验呈阳性、血浆和脑脊液谷氨酰胺、血清谷氨酸均处于高水平。研究还发现，拟皮质醇药物能诱发抑郁症，同时抗皮质醇药物能缓解抑郁症；因此推测HPA轴功能亢进可能是抑郁症的发病机制之一。CRH分泌增多可能参与抑郁症的发病过程，并且这种活动过度可能改变特殊脑细胞的结构和功能。有研究表明，童年期有不幸经历（受虐待或被忽视）者成年后CRH水平较正常人高，且抑郁症易感性较高。动物实验得出同样的结果：当母猴对食物的获得无法预知时，其抚养的幼猴脑脊液CRH水平显著升高。直接将CRH注射到动物中枢神经系统可引起类似抑郁症患者的症状（行动减少、食欲和**缺乏、体质量减轻、睡眠紊乱、恐惧和精神运动性改变）。影像学研究显示，抑郁症患者大脑及海马存在与慢性应激动物相似的形态改变，包括侧脑室扩大、前脑体积缩小、脑沟变宽、海马神经元萎缩、丢失，体积减少，且海马体积减小程度与抑郁症病程呈正相关。这些研究结果均强烈提示应激可导致抑郁发生，且应激障碍与抑郁症间可能存在某些共同的病理机制。

2应激不仅仅导致抑郁，而抑郁不仅仅是应激所致

在研究抑郁与应激关系时，值得高度注意的是应激不仅仅导致抑郁。如创伤性应激障碍（PTSD），这一与强烈精神创伤有着肯定因果关系的疾病，其主要表现不是抑郁而是焦虑；美国DSM诊断系统也将其列入焦虑性障碍类。另一方面，约50%抑郁症患者病前并无明显的应激性生活事件，常被称为内源性抑郁症，这一点需要在研究抑郁和应激关系时保持清醒的头脑。如果按照和应激性生活事件关联的密切性，通俗地可以把抑郁症的发生分为3种情况：应激导致的抑郁（曾称为反应性抑郁症）、应激促发的抑郁症、内源性抑郁症（抑郁发生几乎与应激无关）。

抑郁症的素质-抑郁理论认为，个体对应激性生活事件的敏感性依赖于他们的遗传素质。Avshalom等对1037个儿童进行的一项前瞻性随访研究发现，5-羟色胺转运体启动区（5-HTTLPR）携带s等位基因的个体出现抑郁症状比率、被诊断为抑郁症比率、发生和应激性生活事件相关的**行为比率均比携带L等位基因的个体高；认为该基因多态性能调节应激性生活事件对抑郁症的影响，揭示了遗传因素和环境因素存在相互作用。行为遗传学研究发现，应激性生活事件之后出现的抑郁症更可能发生在高遗传风险的人群中；在低遗传风险人群中抑郁症发生的可能性相对较低。此外还应注意到应激性生活事件并非偶然发生，Kendler等研究显示，应激性生活事件发生的遗传性风险因素有确定的相关性，遗传学因素使个体更倾向于将自己置身于有高风险应激性生活事件发生的环境中，增加了个体对抑郁症的易感性。同时，应激作用即使与某些抑郁症发生有关，但随着复发次数增加应激作用不再明显，抑郁复发更多受生物节律影响，尤其在重性抑郁症患者中更明显。

无论是人类还是其他生物面对应激时必然产生紧张、焦虑、抑郁的情绪反应；长期慢性应激和随后发生的抑郁症之间存在肯定的关系，并且生活事件越多、程度越重，抑郁症发生的可能性就越高。长期慢性应激可能通过一系列神经生化机制导致脑组织器质性损害，海马、前额叶皮质等与情绪密切相关的脑区受损后，在遗传素质等因素的基础上可能会诱发抑郁症。但同时要清楚地认识到，有相当一部分抑郁症发病和应激性生活事件间并无明显的关系，由于目前的动物模型只能模拟应激所致的抑郁症，使得人们可能过多地关注应激在抑郁症发病中的作用而忽略了导致抑郁症发生同样甚至更加重要的其他生物学因素，如遗传因素的关键作用。