肺癌中的ALK融合，在临床上被称之为“黄金突变靶点”。之所以会这么说，是因为这部分晚期肺癌患者大都对分子靶向治疗比较敏感，而且疗效持续的时间也比较长。以第二代的针对ALK融合的分子靶向药阿来替尼为例，ALK融合晚期肺癌患者一线使用阿来替尼中位PFS达到了3年，患者5年的生存率也达到了50%[1]，其疗效不仅碾压野生型人群，而且即便是EGFR敏感突变（19号外显子缺失突变与21号外显子L858R突变）的晚期肺癌患者也望尘莫及。

按此推论，ALK阳性的晚期肺癌患者接受分子靶向治疗应该都会取得比较好的效果。但是，在临床中我们还是经常能看到患者口服靶向药之后不到1年就病情进展，甚至还会出现肿瘤“边治边长”的情况。这也成为了不仅困扰患者甚至临床医生的难题。

遗憾的是，在早期由于对分子靶向治疗的认识不够深入，检测手段也有限，对疗效差异的原因并没有太多的研究报道。但是，随着分子靶向治疗临床应用的普及以及研究的深入，已经可以对大部分出现快速耐药患者的原因给出合理的解释并采取针对性的治疗策略了。由于这一领域观念较新，更新也比较快。基于此，在下文中，我们将结合最新的循证医学证据以及临床经验对ALK阳性晚期肺癌患者使用分子靶向治疗出现疗效差异的原因进行分析，希望能够对大家提供一定的帮助。

1、ALK的检测问题

ALK融合在临床上是非小细胞肺癌中除了EGFR敏感突变之后检出率最高的驱动基因之一。目前国外报道的比例约为5%，但是实际上国内的比例可能会更高些，尤其是在一部分年轻的患者，比如在45岁以下，其检出率甚至达到了惊人的25%[2]，所以临床上对于年轻的患者，如果条件允许的话，还是建议多次送检，尤其是在首次检测使用血液标本而检测结果为阴性的前提下，应该穿刺活检再次行基因检测。

2、如何预测ALK患者疗效

2.1合并共突变

目前从分子层面预测疗效的最充分证据也就是合并共突变的情况，简单来讲，也就是在检出驱动基因突变比如EGFR敏感突变，ALK融合，RET转位等的同时还检测出一些其它基因突变，比如TP53突变,PTEN缺失等。尽管这一现象很早就在EGFR敏感突变晚期肺癌患者中被报道出来，但是由于发病人群数量的限制，在ALK阳性的晚期肺癌患者中共突变的情况报道的比较少同时也比较迟。目前发表的最新数据显示，这部分患者在ALK阳性的晚期肺癌患者中的比例达到了30-40%，类似于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，TP53突变的出现也会使患者接受分子靶向治疗的疗效打折扣，比如相比于TP53野生型的患者，TP53突变型ALK阳性晚期肺癌患者使用分子靶向药在很短的时间就会出现疾病进展（合并TP53共突变vs不合并TP53共突变，疾病出现进展的时间13.1m vs 27.6m）[3]。

2.2等位基因(VAF)的丰度

临床在做基因检测时，往往对所检出的基因有一个反映基因突变程度的数值，也就是等位基因的丰度（VAF）。其丰度是否跟疗效有关也其实一直是学术届关注的话题，争议的焦点就在于如何设定检出的截点值以及选择使用统一且规范的检测方法。因为不同的基因在同一瘤种中表达水平不一样，即便是同一基因在同一瘤种的不同时间点进行检测得出的数值也可能会不一样。

尽管还存在一些争议，但是，最新发表的数据显示，如果将丰度截点值设定为1%的话，相比于丰度小于1%的接受分子靶向治疗的ALK融合晚期肺癌患者，丰度大于1%的患者疗效也要差些（VAF大于1% vs VAF小于1%，疾病出现进展的时间14.7m vs 32.2m）[4]，这也似乎反映出治疗前肿瘤负荷水平的高低也会直接影响到疗效。

2.3基因亚型

目前包括肺癌在内的很多实体肿瘤的分子靶向治疗其实已经深入到分子亚型层面，EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的分子分型与疗效密切相关就是代表性的例子。

尽管位于EGFR基因的不同位点，EGFR19号外显子缺失突变与21号外显子L858R突变对分子靶向治疗的敏感性就不一样，目前发表的研究数据几乎无一例外的显示EGFR19号外显子缺失突变患者的疗效普遍优于21号外显子L858R突变的患者，即EGFR 19号外显子缺失突变的晚期肺癌患者才是真正意义上的“治疗敏感人群”。同样的道理，在临床对ALK的检测中会检出ALK融合的不同变异亚型，比如常见的V1，V3，V2等，越来越多的累积的证据显示，不同亚型患者接受靶向治疗的疗效也会存在差异，比如V1型患者的疗效就普遍优于V3型，这也就是V3型的人群被一些研究贴上“预后不良标签”的主要原因所在[5]。所以，临床在判断疗效时，患者最初基因检测报告中的ALK变异亚型分类也是一个重要的考虑因素。

2.4多因素共存

前面已经提到了3个因素会影响患者接受靶向治疗的疗效甚至预后。这些因素除了会单独存在以外，在临床中更多是以混合的形式存在，比如就有20%的ALK融合V3型的患者合并TP53共突变等，出现这种情况，其预后相比于单纯V1型同时无TP53共突变的患者其疗效会更低，而如果这部分患者基线ALK丰度值还大于1%的话，其疗效则会被进一步打折扣，三种情况如果同时出现的话其疗效会更差。反过来，如果患者是ALK融合V1型，VAF的丰度小于1%同时不存在TP53共突变的情况时，其预后也会好很多，很多临床研究入组的都是这类患者，这也就是为什么真实世界中肺癌患者的疗效同临床研究中报道的疗效存在差异的主要原因了。

3、个体化治疗

尽管各个研究报道的数据不一样，但是，保守估计在真实世界中合并不良预后因素的ALK融合阳性晚期肺癌患者比例至少在50%以上，其中同时合并多个预后因素的患者更是不在少数。

由于这部分患者的预后不佳在首次确诊之后就可以大致“预测”，所以临床在做治疗的时候可能要注重精准以及个体化，而不是简单按照指南，随意选择靶向药物进行治疗。

按照询证医学的证据，目前这部分患者的治疗还是倾向于联合治疗以延缓耐药，比如分子靶向治疗联合化疗（培美曲塞，紫杉醇，多西他赛等），联合抗肿瘤血管形成治疗（贝伐珠单抗，安罗替尼等），或者采用所谓多药联合的模式，比如将分子靶向治疗，抗肿瘤血管生成治疗以及化疗三者都进行联合，只有这样，才有可能扭转这部分人群预后不佳的局面。

总结

在最近的10年，针对ALK的分子靶向治疗得到了飞速的发展，患者的预后也有了显著的改善。尽管发展迅猛，潜力巨大，这其中也存在很多问题没有解决，比如耐药的机制，治疗模式的优选，应用范围的拓展等等。最后，尽管存在这样那样的问题，但我们仍然可以清晰的看到，精准以及个体化治疗将会是未来的趋势与方向，也只有这样，患者的预后与疗效才能得到最大程度上的改善。

参考文献

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[2] Soo RA, Martini JF, van der Wekken AJ, Teraoka S, Ferrara R, Shaw AT, Shepard D, Calella AM, Polli A, Toffalorio F, Tomasini P, Chiu CH, Kowalski DM, Kim HR and Solomon BJ. Early Circulating Tumor DNA Dynamics and Efficacy of Lorlatinib in Patients With Treatment-Naive, Advanced, ALK-Positive NSCLC. J Thorac Oncol 2023; 18: 1568-1580.

[3] Mizuta H, Okada K, Araki M, Adachi J, Takemoto A, Kutkowska J, Maruyama K, Yanagitani N, Oh-Hara T, Watanabe K, Tamai K, Friboulet L, Katayama K, Ma B, Sasakura Y, Sagae Y, Kukimoto-Niino M, Shirouzu M, Takagi S, Simizu S, Nishio M, Okuno Y, Fujita N and Katayama R. Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer. Nat Commun 2021; 12: 1261.

[4] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, Rosell R, Dziadziuszko R, Kim DW, Pérol M, Ou SI, Ahn JS, Shaw AT, Bordogna W, Smoljanović V, Hilton M, Ruf T, Noé J and Peters S. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol 2020; 31: 1056-1064.

[5] Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, Lin CC, Soo RA, Riely GJ, Ou SI, Clancy JS, Li S, Abbattista A, Thurm H, Satouchi M, Camidge DR, Kao S, Chiari R, Gadgeel SM, Felip E and Martini JF. ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2019; 37: 1370-1379.