获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的特征是血小板减少、无明显诱因的微血管病溶血性贫血（MAHA），还可能包括发烧、轻度肾衰竭和神经功能损伤。关于难治TTP患者的治疗数据和共识有限。治疗包括同时排除其它血小板减少症和MAHA的诱因，还应考虑到其它疗法。这篇文章描述了专家治疗难治TTP患者的疗法，并讨论了利妥昔单抗、增加血浆置换、脾切除和免疫抑制的使用，包括环磷酰胺、长春新碱和环孢霉素。本文还回顾了硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸潜在作用的最新研究，并探索新的治疗方法，包括重组ADAMTS13和抗VWF疗法。

在过去的几年里，治疗难治TTP的新型潜在疗法显示出良好疗效，包括硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸（NAC）。但是这些治疗方案的数具有限，需要进一步研究。

硼替佐米

最近，一些病例报道，蛋白酶体抑制剂硼替佐米显示可诱导难治/复发TTP的缓解，并清除ADAMTS13自身抗体。Shortt等人报道了一例对PEX、强的松、环磷酰胺、利妥昔单抗和NAC耐药的女性TTP患者，这名患者骨髓中的B细胞已被清除。由于患者体内仍存在可以合成ADAMTS13自身抗体的浆细胞，因此经硼替佐米治疗预后良好。

类似的基本原理促使硼替佐米用于清除实体器官移植排斥同种反应HLA匹配抗体。新的病例报道描述了这一疗法用于难治TTP的作用，患者在第1, 4, 8, 11天接受硼替佐米剂量1.3mg/m2,21天为一疗程。研究者进行了进一步研究，以确定硼替佐米治疗难治/复发TTP的作用。

N-乙酰半胱氨酸

NAC广泛用于治疗对乙酰胺基酚用药过量的情况，而且价格实惠，也可用于降低呼吸障碍中粘液分泌的粘度。目前它正作为PEX治疗TTP的附属物接受检测。NAC有一个游离巯基，可以降低粘蛋白聚合物的二硫键，由此降低粘蛋白的大小的粘性。VWF——比如粘蛋白——也是由二硫键连接的二聚体聚合物。根据粘蛋白和VWF结构类似性的观察结果，Chen及其同事假设，NAC可以代替ADAMTS13,并降低超大分子量VWF（ULVWF）的大小。在体外，NAC可降低可溶ULVWF多聚体，降低VWF多聚体的大小并迅速降解ULVWF多聚体。NAC还可以抑制VWF依赖的血小板凝集和对胶原的粘附。NAC可降低野生型小鼠的VWF多聚体大小。

在ADAMTS13缺失小鼠中，NAC降低肠系膜小静脉中血栓的形成。最近，研究者评估了NAC作为附属TTP疗法的疗效，而且用于治疗经PEX和皮质类固醇治疗的患者，这些患者患有持久血小板减少症、神经病学和心脏病症状。尽管启用利妥昔单抗治疗，但是患者持续恶化——昏迷、低血压和持续发热。NAC初始静脉注射150mg/kg持续1小时以上，随后进行PEX治疗，再进行NAC输注10天，剂量150 mg/kg输注17小时以上。NAC开始治疗后18小时，患者从昏迷中醒来。文献还描述了另外两位NAC治疗失败的难治TTP患者。

这些预后的差异可能是由于病例报道中NAC剂量的差异。理论上，NAC代表了治疗TTP的一种良好药物。但是，目前证实NAC具有治疗TTP的临床价值的信息较少。一项初步研究评估了NAC治疗TTP及其对VWF功能和耐受性的作用。为了进一步了解NAC治疗TTP的潜在作用，研究者鼓励患者参与临床试验。

Eculizumab

抗C5单克隆抗体（mAb）——eculizumab已成功用于治疗补体介导的TMA.最近，一名有大量皮肤补充沉积物的MAHA患者对eculizumab发生反应。但是，这名患者有补体因子H基因多态性和抗补体因子H抗体。这证实这一诊断是补体介导的TMA,而不是TTP.至今为止，没有证据证实eculizumab应当用于治疗获得性TTP.

TTP的新兴疗法

重组ADAMTS13

血浆置换和免疫抑制治疗难治特发性TTP有一定的局限性，而且有相关不良反应。因此需要根据我们对潜在病理生理学的研究而研发的新型靶向疗法。重组ADAMTS13（rADAMTS13）的特征、克隆和表达使替代疗法的研究成为可能。体外rADAMTS13的置换使先天性和获得性TTP患者血浆中的VWF重新获得剪切活性。最近，Schiviz等人研发了TTP小鼠模型，通过为含有重组人VWF（包含ULVWF多聚体）的基因剔除小鼠输注ADAMTS13建立模型。有趣的是，重组人ADAMTS13可预防小鼠发生TTP.因此，重组ADAMTS13可能是治疗先天性TTP的一种潜在有效疗法。

rADAMTS13治疗获得性TTP的潜在问题是，抗ADAMTS13自身抗体可能绑定并加快输注rADAMTS13的清除。大剂量rADAMTS13可能解决这一问题。设计的rADAMTS13突变可能包含关键抗原残留物的代替物——抑制性抗体常将其作为靶点。理论上，这种突变ADAMTS13对患者的抑制性自身抗体有抗性，但是仍然可以讲解ULVWF聚合体，由此抑制这一疾病。这一观念是否正确需要进一步研究来验证。

抗VWF疗法

TTP的一个重要特征是微脉管系统中血小板富VWF血栓的形成。由于VWF的A1结构域绑定至血小板GpIba受体而形成了微血栓。阻塞A1结构域可损伤VWF对血小板的绑定，并阻止TTP患者微血栓的形成。至今为止，3种不同方案已经用于阻塞VWF A1结构域。一种适配子（ARC1779）、一种人源化mAb（GBR600）和一种二价单链抗体（ALX-0681）都可绑定VWF A1结构域，并在体外削弱VWF对血小板的绑定。适配子ARC1779曾是最常用于研究抗VWF的药物，初始研究显示，获得性TTP患者的血小板计数和LDH得到改善。

一项双盲、空白对照试验提早结束，ARC1779和PEX抑制VWF的活性，而且耐受良好。但是，在预防VWF介导的微血栓形成方面无获益。GBR600是一种抑制性抗VWF mAb,可诱导狒狒的严重血小板减少症快速恢复，而且在初始研究中疗效良好。

ALX-0681是一种靶向VWF A1结构域的单链抗体（一种所谓的纳米抗体），可有效预防获得性TTP狒狒模型中的严重血小板减少症和溶血性贫血。这种纳米抗体不会引发大量出血。靶向VWF的新药代表了一种治疗获得性TTP的新疗法。尽管这些疗法可能不能代替PEX,但是，它们可能是一种新的佐剂。

病例

血小板减少是由于难治TTP,还是由于血小板减少症的其它诱因？血液培养对凝固酶阴性葡萄球菌显阳性。患者开始接受抗生素治疗，导管被置换，并继续接受每天一次的PEX,报道之后12天，她的血小板计数恢复正常。

总结

总之，对于PEX和皮质类固醇抗药的获得性TTP患者，确定血小板减少症和MAHA的其它诱因并排除是很重要的，包括败血症和药物治疗效果（图1）。对于严重恶化的患者，本文作者考虑使用甲基强的松龙1 g/天，共3天，并将PEX的体积增加至1.5 PV.如果患者未发生反应或持续恶化，则使用利妥昔单抗375 mg/m2/周，治疗4周。

图 1 治疗急性和难治TTP的疗法

对于利妥昔单抗耐药患者，其它可以考虑的免疫抑制方案包括环孢霉素、环磷酰胺或长春新碱。药物的选择需依据一些因素，包括患者的年龄、其它并存病、药物可及性、医师的方便水平和经验。对于利妥昔单抗耐药的稳定患者，可以考虑进行脾切除术。目前硼替佐米和NAC纳入难治TTP治疗的标准方案中的信息不足。rADAMTS13和抗VWF疗法作为潜在附属疗法的初步研究显示疗效良好，但是它们能否被证实为一种有效药物还言之过早。

编译自：How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2015.6