内容概要：编者按：在历经半年的精心准备之后，中国医师协会内分泌代谢科医师分会于近期公布了《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则的专家共识》，由此填补了国内该领域指南/共识的空白。该共识是在充分参考国内外指南、充分复习大量文献、充分专家讨论的基础上制定的，对不同肾功能分期患者如何选择口服降糖药进行了建议和指导。《国际糖尿病》特邀谌贻璞教授和郭晓蕙教授对该共识制定的背景、目的及主要内容进行解读。

　　重视慢性肾脏病患者降糖治疗的安全性

　　首都医科大学附属北京安贞医院谌贻璞教授访谈

　　Q: 目前我国慢性肾脏病（CKD）的流行情况如何？
　　A: 从本世纪开始，国内由北京大学第一医院王海燕教授领头开展了一系列有关CKD的流行病学调查，我本人也曾对云南西双版纳和内蒙古呼伦贝尔地区少数民族的CKD患病情况进行过调查，广州余学军教授对**地区也进行过流调。这些流调结果显示，我国成人CKD患病率大约在10%~13%，这与国际上报道的患病率相当。王海燕教授在2009~2010年期间，联合全国许多省份的肾科医生开展了一项全国抽样调查显示，我国成人CKD的患病率是10.8%，该结果发表在《柳叶刀》杂志上。由此可见，我国CKD患病率是相当高的。

　　Q: CKD患者如何实现降糖治疗的安全性？
　　A: 在肾功能减退的情况下，口服降糖药及其活性代谢产物有可能因代谢障碍而发生蓄积。例如，磺脲类药物在体内蓄积会导致低血糖；双胍类药物蓄积则可能导致乳酸酸中毒，尽管乳酸酸中毒的发病率不高，但一旦发生就会造成很严重后果，这是需要引起我们重视的。
　　在一部分慢性肾功能不全患者中，胰岛素的降解和排泄出现障碍，因此容易蓄积而引发低血糖。但是，也有一部分患者在尿毒素的作用下产生胰岛素抵抗，从而使得胰岛素需要加量。鉴于目前临床很难区分这两种情况，因此从小剂量起始、逐渐增加胰岛素剂量的做法是比较安全的。

　　Q: 您如何评价格列奈类药物在CKD患者中的应用？
　　A:格列奈类药物是口服降糖药中的一个重要类别，目前临床常用的包括瑞格列奈和那格列奈两种。对于瑞格列奈，无论是糖尿病治疗共识还是在肾功能不全患者中进行的研究都一致显示它可以在CKD1~5期足量使用，并不会产生药物蓄积及增加低血糖风险。而对于那格列奈，其中间代谢产物M1有轻度的降糖活性（仍然有促胰岛素分泌作用，效力是其原型的1/5），因此M1的蓄积有可能造成低血糖，为此本次专家共识建议在CKD3b~4期患者中减量使用，以防出现低血糖。

　　Q: CKD患者开始透析治疗的时机是什么？
　　A: 相对于非糖尿病CKD患者而言，糖尿病肾病患者进行肾脏替代治疗的时机更早。具体而言，国内CKD患者常在血清肌酐>8 mg/dl（707 μmol/L）或肾小球滤过率（GFR）<10 ml/min/1.73m2时进行透析，而糖尿病患者则在血清肌酐>6 mg/dl（530.4 μmol/L）或GFR<15~20 ml/min/1.73m2时就进行透析。

　　Q: 透析患者在使用口服降糖药方面有何注意事项？
　　A:透析患者的降糖药应用原则与糖尿病合并CKD患者相一致，此外还需注意药物是否能够被透析所清除，这主要决定于药物的血浆蛋白结合率：蛋白结合率高则难以透出；蛋白结合率低则能够被透析清除，而需要在透析后补充药物剂量。

　　瑞格列奈可以安全地应用于慢性肾脏病全程

　　北京大学第一医院郭晓蕙教授访谈

　　Q: 《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则的专家共识》的制定目的是什么？
　　A: 由于糖尿病的流行，包括内分泌科在内的很多临床科室都会遇到合并CKD的糖尿病患者，也因此都要面临为这类患者选择降糖药物的问题。鉴于此，中国医师协会内分泌代谢科医师分会在大量文献及循证证据的基础上，制定了该共识，以期为临床医生提供临床诊疗建议和指导，使这部分患者的降糖治疗有据可依。

　　Q: 2型糖尿病合并CKD患者在选择口服降糖药时应考虑哪些因素？
　　A: 应考虑两方面因素：①患者因素，如患者的血糖情况、肾功能情况等；②药物因素，如这些降糖药物在体内的代谢过程、是否通过肾脏排泄、代谢产物是否有降糖活性等。

　　Q: 哪种口服降糖药在不同肾功能的CKD患者中适用范围最广？
　　A: 就目前上市的口服降糖药而言，瑞格列奈可以安全地应用于CKD全程（CKD 1~5期）而不会发生严重的不良反应，这是其他口服降糖药所无法比拟的（表1）。在临床上，对于CKD 1~3期患者，瑞格列奈无需调整剂量；对于CKD4~5期患者，瑞格列奈也无需调整剂量，若为起始用药则推荐从每餐前0.5 mg开始使用。

　　Q: 瑞格列奈在肾功能不全患者中应用的优势是什么？
　　A:一方面，瑞格列奈主要通过肝胆系统进行代谢和排泄；另一方面，该药物的代谢产物没有降糖活性，因此更为安全。而且，瑞格列奈的作用和代谢时间非常短，因此低血糖风险较小，在重度肾功能不全患者中也有证据显示其并未显著增加低血糖风险。另外，瑞格列奈的降糖作用非常明确，能够有效控制糖尿病患者的高血糖状态。

　　瑞格列奈安全性证据

　　●瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积：受试者被分为肾功能正常组、轻/中度CKD组、重度CKD组，连续7天服用瑞格列奈，结果显示：各组内比较，第1天与第7天血药浓度[In(Cmax)]无统计学差异；CKD组与肾功能正常组相比，血药浓度[In(Cmax)]无统计学差异。（CliniPharmacol Ther. 2000;67(1):7-15.）

　　●在肾功能不全患者，瑞格列奈未显著增加低血糖风险：在导入期（继续入组前降糖治疗），受试者的低血糖发生率随肾功能损害加重而增加；在瑞格列奈治疗期，低血糖发生率与肾功能损害程度不相关。（Diabetes Care. 2003;26(3):886-891.）

　　●不同程度肾功能不全患者均可处方瑞格列奈：2012年西班牙一项研究显示，在GFR 45~59 ml/min/1.73m2患者中瑞格列奈使用率为38.9%，在GFR 15~29

　　ml/min/1.73m2患者中这一比例增加至76.7%。相比之下，二甲双胍、磺脲、DPP-4抑制剂均表现为随肾功能恶化而使用率下降。（Nefrologia.2012;32(3):367-373.）

　　●透析不影响瑞格列奈的作用：药代动力学研究显示，与正常肾功能和肾功能不全（包括轻中度和重度）患者相比，透析患者的最大血药浓度或到达最大血药浓度的时间并无显著差异