2015年ASCO年会将于5月29日--6月2日在美国芝加哥召开，6月1日上午将公布Ublituximab+TGR-1202+依鲁替尼联合治疗B细胞恶性肿瘤疗效的试验结果。详情如下：

【背景】

现在出现了多种治疗B细胞恶性肿瘤的新型靶向药物，但是很少有研究成功并安全地联合这些药物。Ublituximab（UTX）是一种新型乙二醇工程化的单克隆抗体（mAb），以CD20抗原的独特表位为靶点。TGR-1202（每天服用一次）是下一代PI3Kδ抑制剂，作用于复发/难治血液学恶性肿瘤患者。这项1期试验评估了新型抗CD20 + PI3Kδ + BTK抑制剂三药联合治疗B细胞恶性肿瘤的安全性。

【方法】

以前经治疗的，患有复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）或B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）且ECOG PS ≤ 2 的患者符合条件。PI3Kδ或BTK难治患者符合条件。试验采用3+3剂量递增设计来***评估CLL & NHL患者组的安全性和剂量限制毒性（DLT）。

UTX剂量为：第1、2疗程的第1,8,15天和4,6,9,12疗程的第1天剂量为900mg,TGR-1202的剂量递增（400mg, 600mg, 800mg, 1200mg）。依鲁替尼的剂量为420mg（CLL）和560mg（NHL）。通过Hallek 2008检测其治疗CLL的初始疗效，通过Cheson 2007检测其治疗NHL的初始疗效。

【结果】

2015年2月，研究者对10名患者评估了安全性：4例滤泡淋巴瘤（FL），3例CLL/SLL,1例边缘带（MZL），1例套细胞淋巴瘤（MCL）和1例里克特DLBCL.中位年龄61岁（范围51-76）；8 M/2 F;之前接受疗法的中位数为3（范围：1-4）。到当前剂量（TGR-1202:600 mg）为止未发生DLTs.

不良反应包括：腹泻，便秘和疲劳（发生率都为30%,未发生3/4级不良反应），第一天的输注相关反应率为20%（无3/4级），嗜中性粒细胞减少症发生率为20%（1例3/4级）。

7名患者用于评估疗效。ORR为86%,除了里克特疾病患者，其它患者都发生缓解：FL （2）， CLL/SLL （2）， MZL （1）和MCL（1）。第8周观察到所有缓解，而且患者在1-5+个月持久缓解。

【结论】

至今为止，这是抗CD20,PI3Kδ和BTK抑制剂的首次联合。UTX + TGR-1202 +依鲁替尼耐受性良好，对经大量预处理的高危B细胞恶性肿瘤有早期疗效。TGR-1202剂量递增至800mg.根据三药联合的疗效，将进行II期研究。

英文摘要：

Safety and activity of the chemotherapy-free t**let of ublituximab, TGR-1202, and ibrutinib in relapsed B-cell malignancies. （Abstract No: 8501）Session Type:Oral Abstract Session

Background: Multiple novel targeted agents are emerging for B-cell malignancies, but few studies have successfully and safely combined these agents. Ublituximab （UTX） is a novel glycolengineered mAb targeting aunique epitope on the CD20 antigen. TGR-1202 is a next generation, once daily,PI3Kδ inhibitor, active in patients （pts） with rel/ref hematologic malignancies （Burris, 2014）。 This Ph 1 trial evaluates the safety of the first t**let combination of a novel anti-CD20 + PI3Kδ + BTK inhibitor in pts with B-cell malignancies.

Methods: Eligible pts had rel/ref CLL （including Richter's） or B-cell NHL with an ECOG PS ≤ 2 w/o limit to number of prior therapies. Pts refractory to prior PI3Kδ or BTK were eligible. CLL & NHL cohorts were evaluated independently in a 3+3 dose escalation design to evaluate safety and dose limiting toxicities （DLT）。 UTX was dosed at 900mg on D1, 8, 15 of Cyc 1 & 2 and D 1 on Cyc 4, 6, 9 & 12. TGR-1202 was dose escalated （400mg, 600mg, 800mg, 1200mg）。 Ibrutinib was dosed at 420mg （CLL） and 560mg （NHL）。 Preliminary efficacy was examined （CLL per Hallek 2008 / NHL perCheson 2007）。

Results: As of Feb 2015, 10 pts were evaluable for safety: 4 follicular （FL）， 3 CLL/SLL, 1 marginal zone （MZL）， 1 mantle cell（MCL） and 1 Richter's DLBCL. Med age 61 yo （range 51-76）； 8 M/2 F; median prior Tx = 3 （range 1-4）。 No DLTs have occurred up to the current dose （600 mgTGR-1202）。 AEs （all causality） included: diarrhea, constipation and fatigue（30% each, no G 3/4）， Day 1 infusion related reactions at 20% （no G 3/4） and neutropenia at 20% with 1 event G 3/4. 7 pts were evaluable for efficacy. ORRwas 86% with all pts except the Richter's responding （FL （2）， CLL/SLL （2）， MZL（1） and MCL （1））。 All responses were observed by week 8 （1 CR / 5 PR's）。 Patients remain on study from 1 – 5+ months.

Conclusions: To date, this is the first combination of ananti-CD20, a PI3Kδ and a BTK inhibitor. UTX + TGR-1202 + ibrutinb was well tolerated with significant early activity across heavily pre-treated and high-risk B-cell malignancies. Dose escalation continues with TGR-1202 at 800mg. Based upon the early activity of the t**let, Ph II studies are planned.