胆固醇主要在肝脏合成，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是胆固醇合成的限速酶。阿托伐他汀有与HMG-CoA相似的羟甲基戊二酸结构，对该酶发生竞争性抑制，从而使胆固醇合成减少，通过负反馈作用上调肝细胞表面LDL-C受体，使血浆总胆固醇、LDL-C进一步降低。阿托伐他汀还可以使血浆甘油三酯和VLDL降低，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。阿托伐他汀在心血管疾病中，阿托伐他汀除了调脂作用外，阿托伐他汀抗炎，抗氧化，抗心律失常等临床多效性发挥了重要作用。本文重点介绍阿托伐他汀在心血管疾病中的应用。

1.阿托伐他汀的抗动脉粥样硬化作用

心血管疾病发病率逐年上升，成为我国人群的第l位死亡原因，给社会带来巨大负担。大量的研究证实血清总胆固醇（TC）或低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高，是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）和缺血性脑卒中的独立危险因素，降低血总胆固醇（TC）或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平对防止冠心病和缺血性脑卒中有重大价值。氧化型低密度脂蛋白是诱发动脉粥样硬化最重要因素，促使形成泡沫细胞，诱导氧化应激和炎症反应，引起血管内皮细胞凋亡或损伤内皮细胞功能，引发粥样斑块不稳定和破裂发生心血管事件。

阿托伐他汀能够保护血管内皮细胞。魏玉杰等人的研究探讨纳米水平上阿托伐他汀对兔动脉粥样硬化血管内皮细胞（vascular endmheliM cell，VEC）超微结构的影响。高脂组兔VEC明显肿胀变大，变形，排列紊乱。阿托伐他汀组VEC超微结构明显改善，接近正常对照组，VEC呈梭形，排列规则，其长轴与血流方向一致。表明阿托伐他汀明显改善动脉粥样硬化（AS）引起的VEC损伤，从而发挥其降脂外的抗AS作用。姜立清，胡大一报告氧化低密度脂蛋白表达可刺激人内皮细胞表达COX-2，提示血管内皮在受到氧化刺激时被激活，分泌炎症因子，诱导COX-2的表达。阿托伐他汀可抑制内皮COX-2mRNA的表达，且与浓度有关。

值得提出高密度脂蛋白（HDL）参与胆固醇逆转运而降低巨噬细胞内胆固醇及磷脂，从而稳定或使动脉粥样斑块消退。有研究发现，增强巨噬细胞三磷酸腺苷结合盒转运体A1（**A1）基因表达，可以使血浆HDL和APOAI水平升高，从而认为**A1基因具有抗动脉粥样硬化的特性。而李华波的试验却显示阿托伐他汀并不影响巨噬细胞**A1的表达。其机理可能为：阿托伐他汀抑制HMG-CoA还原酶，使中间产物羟甲戊酸（MVA）及胆固醇的减少，而胆固醇在体内可以诱导**A1表达；阿托伐他汀能激活核激素受体PPAR-α及PPAR-γ的表达，二者表达激活后能够诱导肝X受体（liver X receptor，LXR）表达，进而促使**A1的表达。

2.阿托伐他汀的改善心功能作用

阿托伐他汀在冠心病一级和二级预防中的作用已经得到流行病学和临床研究的广泛验证。前瞻性随机氨氯地平生存评估试验结果表明，他汀类药物可降低老年重度CHF患者病死率。苏学东的研究[8]显示，阿托伐他汀辅助治疗慢性充血性心力衰竭（CHF），可显著改善CHF患者心功能、减轻心室重构，无严重不良反应发生。可能机制与阿托伐他汀具有抗炎作用，保护缺血心肌，下调血管紧张素Ⅱ受体，抑制心脏重塑，恢复心脏自主神经功能，抗氧化作用相关。有研究证实辅酶Q10的缺乏与心衰的严重程度相关，阿托伐他汀可抑制甲羟戊酸-2-异戊二烯合成，从而降低辅酶Ql0合成。那么阿托伐他汀是否对心衰患者存在潜在不利影响还有待进一步的研究。有学者认为可以采用阿托伐他汀联合辅酶Q10来减少这一不良影响[9]。

3.阿托伐他汀在冠心病介入治疗中的应用

冠状动脉介入治疗为冠心病的治疗带来突破性的进展。冠心病患者介入术后，由于球囊对冠状动脉的扩张以及支架的植入会导致血管内皮细胞的损伤，吸引中性粒细胞、单核一巨噬细胞等炎症细胞的聚集从而使这些免疫活性细胞激活，导致hs-CRP等炎症因子的释放，另外血液中的致栓物质，尤其是从粥样硬化斑块处脱落的碎片、坏死的脂质并发形成的附加血栓进入微循环，可引起血小板激活、聚集从而启动一系列炎症反应，导致炎症因子的分泌增加。炎症因子的分泌与术后支架的再狭窄相关。研究发现阿托伐他汀能增加冠脉介入治疗术后血清单核细胞过氧化物酶增殖体激活型受体（PPARγ）的表达，从而抑制血清单核细胞分泌MCP-1和基质金属蛋白酶9（MMP-9）支持其抗炎作用。提示其抗炎作用可能与激活PPARγ的表达有关，对预防PCI术后再狭窄具有一定的意义。动物实验证实，支架置人处MMP-2、MMP-9的表达明显增加，且超过单纯球囊扩张；支架作为一种异物可引起炎症细胞局部浸润，炎症可以通过多种途径和一系列病理生理变化促进内膜增生、血栓形成和血管重构而发生再狭窄。金属支架自身也可以引起强烈的细胞外基质和MMPs反应，导致新生内膜增生和支架再狭窄。给予MMP-9抑制剂能抑制动脉粥样硬化的进程和新生内膜的形成。阿托伐他汀能明显降低支架术后血清单核细胞MCP-1的表达和分泌，同时抑制单核巨噬细胞分泌MMP-9，从而延缓动脉粥样硬化的进程和减少内膜增生导致的支架内再狭窄。丁汉元的研究显示阿托伐他汀能够降低患者PCI术后血清单核细胞趋化因子1（MCP-1）、高敏c反应蛋白（hs-CRP）和细胞凋亡抑制因子（sFas）的水平，同时发现阿托伐他汀80mg即大剂量短期强化治疗效果要明显优于较低剂量者，而且未出现明显肝功能障碍、肌炎和其他不良反应，也证明了短期大剂量强化治疗的安全性和可行性。

4.阿托伐他汀防止血管和心室重构的作用

各种致病因子通过影响血管功能和结构而引起血管重构（VR）导致临床心血管事件的发生。血管内皮细胞是VR的首发部位，能够分泌多种活性因子影响血管结构和功能。Nissen等将冠状动脉粥样硬化患者给以阿托伐他汀治疗，通过超声定量评估斑块体积。结果发现阿托伐他汀能够减小或延缓斑块，强化治疗80mg/d效果更佳。可能机制为：增加NO合成，减少内皮素生成；增加eNOSmRNA稳定性；上调磷脂酰肌醇-3-激酶；减少内皮细胞表面黏附分子E选择素表达。

心室重构是由于各种致病因素导致心肌结构、功能和表型的变化，包括心肌细胞肥大、胚胎基因表达、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质量和组成的变化。心肌转化生长因子β1（TGFβ1）可以刺激成纤维细胞的增生、ECM的沉积及心肌细胞的肥大，在心肌重构过程中发挥重要作用。Smad2、Smad3蛋白能介导TGFβ1的生物学效应，引起心室重构。Smad7可与Smad2、Smad3产生竞争性作用从而抑制心室重构。谭安雄研究结果显示阿托伐他汀可能是通过下调心肌TGFβ1mRNA、Smad3mRNA和上调心肌Smad7mRNA从而改善心室重构。

5.阿托伐他汀的抗氧化作用

大量研究证实活性氧及氧化型低密度脂蛋白促进动脉粥样硬化的发生发展中起到重要作用。高脂血症和高血压等因素使机体抗氧化能力降低，活性氧产生过多，脂质过氧化作用加强，从而损伤血管。李泽林研究将急性心肌梗塞患者给以不同剂量阿托伐他汀治疗，小剂量10mg/d组和大剂量组40mg/d患者均出现血清SOD、GSHPx升高和丙二醛含量下降。小剂量组出现变化时间较大较量组晚，且变化幅度不及大较量组。表明大剂量阿托伐他汀可以更加明显清除氧自由基，抑制过氧化物产生，增强机体的抗氧化能力。

6.阿托伐他汀的抗心律失常作用

Young-XuY等在一项前瞻性研究中发现他汀类药物能有效的减少稳定型冠心病心房颤动的发生率。PattiG等研究入选了200例术前无房颤、未接受他汀类药物治疗、在体外循环下行择期心脏手术的患者。患者被随机分为阿托伐他汀组（101例）和安慰剂组（99例），在术前7d开始服用阿托伐他汀或安慰剂。研究的主要指标是术后发生房颤，次要指标是住院时间、30d内发生主要心脑血管不良事件、术后C反应蛋白的变化。与安慰剂相比，阿托伐他汀显著降低房颤发生率（35%∶57%，P=0.003）。相应地，阿托伐他汀的住院时间较安慰剂组缩短。

总之，阿托伐他汀具有对心血管疾病有利的多效性，在心血管疾病的一级预防和二级预防中发挥重要作用。阿托伐他汀的其他功效及作用机制还将进一步深入研究。阿托伐他汀临床多效性还将被应用于除心血管疾病以外的疾病，如呼吸系统，内分泌系统，骨关节等。