患儿男性,14岁,因发作性双足趾疼痛8年伴头晕3个月入院。
　　患儿于8年前出现双足发作性疼痛,活动或冷热**时加重。5年前渐出现双下肢肌肉及双手指**样疼痛,肿胀,冷热**疼痛加重,需按压后缓解,间歇期活动自如。3个月前因感冒觉头晕,视物模糊,腹泻,疼痛发作时血压升高达180/60 mmHg,当地医院给予硫酸镁静点后血压降至正常,以后常于发热、肌肉疼痛时血压升高,上述症状加重。患儿发病以来食欲不振。
　　家族史 家族中多人出现类似表现(见图1),家系4代中有7人(例1～7)均在10余岁出现手足疼痛,其中例1在24岁死亡;例2在60余岁死亡;例3在40余岁出现视物不清,45岁发现肥厚性心肌病,心肌缺血,54岁发现肾功能不全和高血压病,56岁脑梗死,57岁脑出血,59岁死于尿毒症。例4在24岁死于“药物中毒”;例7在45岁死于脑出血。

　　入院查体 体温37.5℃,血压150/110 mmHg,体重28 kg,发育正常,营养差,面色黄暗,全身皮肤干燥无汗;心界不大,心音有力,律齐,双肺呼吸音清;腹软,肝肋下2 cm,剑下3 cm,脾肋下2 cm;双下肢肌力、肌张力未见异常,双小腿可见肌萎缩,神经系统检查除腓肠肌触痛外未见异常。
　　实验室及辅助检查 血常规WBC 6.6×109/L,N 80%,L 20%,Hb 100 g/L, 肝功、肾功、心肌酶、乙肝五项、类风湿因子、血载脂蛋白、血乳酸、血氨、肾素、血管紧张素、醛固酮、血浆ACTH、血儿茶酚胺,T3、T4,血降钙素均正常。X线胸片、腹部B超、心电图、超声心动图、脑电图、肌电图、双肾动脉造影、双侧肾上腺MRI扫描均正常。眼底检查显示晶状体轻度浑浊,眼底小动脉迂曲。X线腕骨片:骨龄为8岁左右。脑血管超声呈现低阻力血流改变;多普勒测量结果:桡动脉、足背动脉血流量减低。发汗试验阳性,血沉35 mm/lh,尿白蛋白30.6 mg/L(正常 0～30 mg/L),抗狼疮凝集物阳性。抗心磷脂抗体阳性,抗中性粒细胞质抗体弱阳性,立卧位肾素―血管紧张素―醛固酮试验提示:肾素―血管紧张素系统活性升高,天冬氨酸氨基转移酶(AST)64.3 U/L(0～45U/L),丙氨酸氨基转移酶(ALT)50.9 U/L(0～40 U/L),D-D二聚体0.5 mg/L(正常<0.5 mg/L)。
　　1. 左腓肠神经组织学检查(HE、LFB和刚果红染色)结果:
　　见3个横切和1个纵切的神经束,在神经外衣的结缔组织中可见数个小血管。LFB染色发现小动脉内皮细胞和平滑肌细胞以及毛细血管内皮细胞内出现大量绿色深染的颗粒(图2),沉积物刚果红染色不着色。类似的血管改变也出现在神经束内,没有发现炎性细胞浸润。神经束衣无明显增厚,在神经束衣内可以看到成行排列的绿色颗粒堆积,神经束内有髓神经纤维无明显减少,无典型的洋葱球样结构和有髓神经纤维变性。

　　2. 右腓肠神经的半薄切片检查结果:
　　3个横切的神经束,在神经外衣的结缔组织中可见数个小血管,小血管壁的内皮细胞和平滑肌细胞内可见大量的致密嗜锇性颗粒(图3)。神经束衣无明显增厚;在神经束衣内也可以看到成排分布的致密嗜锇性颗粒小体,部分颗粒中心存在透明区,在神经束内的毛细血管内皮细胞也存在大量的致密颗粒,神经束内有髓神经纤维无明显减少,没有发现有髓神经纤维出现轴索变性,偶见小有髓神经纤维再生簇结构,没有发现洋葱球样结构,部分无髓神经纤维明显增粗。神经内衣结缔组织无增生,也无炎细胞浸润。病理诊断:神经束衣和毛细血管内皮细胞内异常颗粒沉积(左腓肠神经)。

　　评论:在血管平滑肌细胞、内皮细胞和神经束衣内出现异常堆积的致密颗粒为主要超微病理改变,上述改变符合溶酶体病的特点,结合临床表现可以考虑为Fabry病。
　　3. 左腓肠神经的电镜检查结果:
　　1个横切的神经束,在神经束外的结缔组织中可见数个小血管,几乎所有的毛细血管的内皮细胞和周细胞内以及小动脉和小静脉的平滑肌细胞内存在数量不等的致密髓样小体,部分髓样小体在高倍放大后表现为板层样结构,个别毛细血管病变的内皮细胞向管腔内突起,相同的病理改变也出现在神经束内的小血管壁细胞内。神经束衣无明显增厚,在神经束衣内可以看到成排分布的髓样小体(图4),其细微结构和血管壁细胞内髓样小体相同。神经束内有髓神经纤维无明显减少,没有发现有髓神经纤维出现轴索变性和小有髓神经纤维再生簇结构,个别小有髓神经纤维髓鞘变薄,没有发现洋葱球样结构,无髓神经纤维明显减少,在个别无髓神经纤维的轴索内出现致密的髓样小体,可见Schwann细胞的突起增生形成板层样排列。神经内衣结缔组织无增生,也无炎细胞浸润。

　　病理诊断:
　　溶酶体病变(左腓肠神经)。
　　在血管壁细胞和神经束衣内出现异常堆积的具有板层样结构的髓样小体为主要超微病理改变,上述改变符合溶酶体病的特点,进一步证实Fabry病的诊断。
　　病例讨论
　　该病例有以下特点:(1)男孩,14岁,慢性起病,病程已8年余。(2)以双足发作性疼痛为主要表现,活动或冷热**时加重,半年来疼痛已波及双小腿和大腿,3个月来出现腹泻、头晕及视物模糊,疼痛发作时,血压增高达180/60 mmHg。(3)家系中有7人有类似表现。(4)查体血压高,营养差,全身皮肤干燥无汗,双小腿可见肌萎缩,腓肠肌触痛阳性。(5)眼底检查示晶状体轻度浑浊,眼底小动脉迂曲。(6)尿白蛋白增高,AST、ALT增高。(7)病理检查显示血管平滑肌细胞、内皮细胞和神经束衣内有大量髓样小体,为Fabry病的典型改变,故Fabry明确诊断。
　　Fabry病是X染色体连锁隐性遗传性疾病,致病基因定位于X921、33-22,为基因突变导致的α-半乳糖苷脂酶缺乏症,该酶的缺陷导致三已糖基神经酰胺不能水解而蓄积在体内。受累的杂合子男性呈现临床征象,其发病率约为1/4万;少数不典型的杂合子男性可能无症状,或仅表现为心脏或肾脏受侵犯;杂合子女性患者无或仅有轻微的症状。
　　典型患者大都在儿童期至青春期间发病,初起以皮肤或神经系统症状为主,指、趾等四肢反复发作的烧灼样或刀割样疼痛,肢端感觉异常为最先出现的神经系统症状,运动、疲劳、感染、发热等常为诱发因素,每次发作历时数日至数周,可伴有手足肿胀、发热和血沉增快等,多数伴有少汗症。
　　患儿大多有眼部症状,用裂隙灯检查可及早发现角膜浑浊,初起在其上皮细胞浑层出现弥漫云雾状变化,继而有直或屈曲的细线自角膜四周向中心蔓延,这是本病的特征性表现。肾血管病变可在儿童期即出现蛋白尿,尿中有红细胞和管型等;高血压、左心肥大、心肌缺血和梗死,心力衰竭等心血管病变和脑梗塞等表现则在中年时逐渐发生。在疾病晚期,患者多有肺功能不全、失语、癫痫、偏瘫等情况;大都在40～45岁时死于尿毒症,心衰和猝死等。
　　本病的诊断靠测定组织α-半乳糖苷酶的活性和病理检查,但因相当一部分女性杂合子患者酶活性正常,所以诊断依靠病理检查在血管平滑肌细胞、内皮细胞和神经束衣内有无髓样小体。
　　本病需与家族性末稍性自主神经功能异常相鉴别,后者为常染色体病,临床表现为四肢末端发作性疼痛,但无眼部及多脏器损害症状,也无特殊的病理改变。
　　本病患者应避免曝晒和高温,以减少诱发疼痛;苯妥英钠或卡马西平可减轻疼痛,噻氯匹定和阿司匹林可抑制血小板凝集,用以降低血液粘度预防血管栓塞。近几年来,采用酶替代疗法治疗Fabry病的结果令人鼓舞,给此病患者带来了福音,静脉输入外源性溶酶体酶,可被机体各类细胞摄取,到达它们的溶酶体腔隙,在此处催化蓄积的酶解物。人们期望能通过纠正这种代谢缺陷改善单个细胞的功能,从而阻止器官功能进一步恶化,甚至逆转该病的病程。