失眠问题是现代人的“流行病”。据报道，一般人群中有6~50%的人出现过失眠症状，10~15%的人承受睡眠障碍带来的痛苦。现已知睡眠受神经递质调节的影响，如γ-氨基丁酸(GABA)可促进睡眠，去甲肾上腺素(NE)则可促进觉醒，而肠道菌群可能影响昼夜节律，因此肠道菌群也可能是治疗失眠的靶点^[1]。

百乐眠胶囊(BLM)是一种传统的中成药，可通过提高大脑内5-羟色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）等的水平，改善睡眠质量并缓解失眠症状。

研究机构：

1.丽水市人民医院(温州医科大学附属第六医院)

2.中国药科大学生命科学与技术学院天然药物国家重点实验室

3.中国药科大学药学院

4.北京大学药学院

研究方法：选择小鼠45只，将小鼠随机分为5组，包括对照组、模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组。除对照组小鼠外，其余各组小鼠于上午8:00-9:00腹腔注射PCPA(300 mg/kg),1次/d，连续2d，制作失眠综合征模型；PCPA注射2天后，口服各种剂量的百乐眠胶囊溶液。3个不同剂量组（108 mg/kg、216 mg/kg、432 mg/kg）小鼠灌胃给予百乐眠胶囊溶液,对照组和模型组小鼠灌胃给予生理盐水,观察每只小鼠的入睡情况。给药10天后，处死小鼠，取脑组织和部分结肠进行研究。

研究结果：

1.PCPA诱发失眠综合征模型：采用PCPA对4组小鼠进行两天造模后，小鼠总睡眠时间明显下降。而对照组经生理盐水处理两天后，小鼠活动未见明显变化，结果表明PCPA成功诱导了小鼠失眠。与PCPA处理小鼠相比，百乐眠胶囊以剂量依赖性方式显著逆转PCPA处理小鼠的失眠活动（表1）。

表1

百乐眠胶囊对PCPA造模小鼠入睡比例的影响

2.百乐眠胶囊对PCPA处理的小鼠的神经递质水平的影响：百乐眠胶囊治疗10天后，大脑和结肠内GABA的水平增加（图2A)。此外，低剂量和高剂量BLM溶液使大脑内5-HT水平升高（图2B)。观察三种不同剂量的BLM溶液治疗后，其大脑和结肠内容物中均发现多巴胺（DA）（图2C）和去甲肾上腺素（NE）（图2E）的水平增加，而Glu水平(图2D)的下降。

3.百乐眠胶囊对肠道菌群多样性和组成的影响：PCPA处理后，疣微菌门（Verrucomicrobia）的组成增加，而厚壁菌门（Firmicutes）减少;百乐眠胶囊给药后可以在门水平上平衡肠道菌群（图3A)，增加阿克曼氏菌（Akkermansia）和乳杆菌属（Lactobacillus）有益菌的比例（图3B)。

研究结论：百乐眠胶囊可改善失眠症状，显著调节大脑和结肠内容物神经递质的水平。此外，经百乐眠胶囊治疗后，肠道菌群的结构和组成均发生改变，有益菌种类的百分比提高^[2]。

讨论：

1.浅谈百乐眠胶囊抗失眠作用机制与肠道菌群影响。

肠道菌群失调的发生很可能是内源性神经调节系统的改变引起。临床研究表明神经兴奋和抑制平衡的受损，可能与内侧中枢神经系统至角背环路中的γ-氨基丁酸(GABA)、五羟色胺(5-HT)等物质活性降低有关，且肠道菌群失调发生时，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)在外周及中枢神经释放，可促使肥大细胞脱颗粒，释放5-HT，激活脑干蓝斑，从而提高内脏敏感性，降低内脏疼痛阈值，进而诱发腹痛，甚至腹泻便秘等，表明中枢系统中五羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素（NE）等浓度与肠道菌群失调有密切联系。

通过上述文章中研究发现，PCPA诱导的失眠模型组小鼠GABA、5-HT、DA、NE水平显著降低，百乐眠胶囊能够改善肠道菌群失调的问题，从而显著调节大脑和结肠内容物上述神经递质水平。

2.百乐眠胶囊的临床应用价值。

中药在治疗失眠方面以其副作用小，药效平缓的优势逐渐显现，已成为治疗失眠药物的重要组成部分。

百乐眠胶囊由百合、刺五加、首乌藤、合欢花、珍珠母、石膏、酸枣仁、茯苓、远志、党参、生地黄、麦冬、五味子、灯心草、丹参15味中药组成。组方中百合、地黄（百合地黄汤）为君药，具有滋阴清热、养心安神的作用；首乌藤、珍珠母、酸枣仁、茯苓、远志为臣药，协助增强宁心安神之力；佐以合欢花疏肝解郁，刺五加、玄参、麦冬、五味子、丹参滋阴养血安神，生石膏清热除烦；灯心草为使药，引导诸药直达心经。诸药协同，共奏滋阴清热、疏肝解郁、宁心安神之功效，用于阴虚火旺型失眠症，症见入睡困难、多梦易醒、醒后不眠、头晕乏力、烦躁易怒、心悸不安等^[3]。百乐眠胶囊作为中药，因临床疗效可靠，不良反应轻，药物依赖性较西药轻微而被广泛接受，是临床常用的治疗失眠综合征的有效药物之一。同时百乐眠胶囊能够调节肠道菌群失调，改善大脑内神经递质水平，可以与其他药物合用控制癫痫^[4-5]，用于失眠、抑郁焦虑症状以及功能性腹痛^[6-7]等治疗，值得在临床上进一步推广应用。

参考文献：

[1] B. Liu, W. Lin, S. Chen, T. Xiang, Y. Yang, Y. Yin, et al., Gut microbiota as a subjective measurement for auxiliary diagnosis of insomnia disorder, Front. Microbiol 10(2019)1770.

[2]H.F. Wang,X.J. Qin,Z.H. Gui,et al.The effect of Bailemian on neurotransmitters and gut microbiota in p-chlorophenylalanine induced insomnia mice,Microbial Pathogenesis 148(2020) 104474.

[3]王筠默,姜名瑛.中药药理学［M］.上海:上海科学技术出版社,1985:92.

[4]芦艳晨.百乐眠联合卡马西平片治疗癫痫对患者症状改善和炎性因子水平的影响[J].影像研究与医学应用,2017,1(12):231-232.

[5]何俊,李佳,胡艳,等.百乐眠联合抗癫痫药物治疗外伤性癫痫的疗效分析及对炎性标记物与抗氧化功能的影响[J].陕西中医,2016,37(12):1585-1587.

[6]卞孝平,杨娟.百乐眠联合伊托必利治疗功能性消化不良例27疗效观察[J].中国医药指南,2012,10(27):251-252.

[7]石蕾,杨春,陈霞.百乐眠治疗功能性消化不良的临床疗效观察[J].四川中医,2016,34(9):192-193.