在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现影响唐氏综合症（Down syndrome）患者的学习和肢体障碍可能部分上是由于全身存在缺陷性的干细胞调节。他们发现只需降低第 21 号染色体上的一个基因表达就能够缓解他们观察到的干细胞生长和自我更新存在缺陷。相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）杂志上。

　　这些发现首次标记着唐氏综合症与干细胞存在关联，解决了一些长期存在的关于这种疾病的秘密。尽管这种被称作 Usp16 的基因不可能是这种疾病的唯一促进者，但是这些发现有助人们开发出基于降低这种基因表达的最终疗法。

　　论文通讯作者 Michael Clarke 博士说，“在我们测试的所有组织（包括大脑）中，干细胞似乎都存在缺陷。”研究人员是在小鼠细胞和人细胞中开展他们的研究的。“我们认为 Usp16 基因过度表达是导致在唐氏综合症中观察到的神经功能缺损的主要促进者。”

　　论文共同作者 Craig Garner 博士说，“从概念上讲，这项研究提示着基于药物的延缓干细胞使用速率可能对唐氏综合症患者的认知功能、衰老和患上阿尔茨海默症的风险产生深远影响。”

　　通常情况下，患了唐氏综合症的人体内第 21 号染色体上多了一条额外的染色体，即三染色体 21（trisomy 21），因此，患者体内的染色体数为47条，而不是正常人的46条。这种疾病导致病人认知障碍、早发性阿尔茨海默病，有更高的风险患上儿童白血病、心脏缺陷和免疫与内分泌功能失调。

　　这些研究发现也有助解答很多长期存在的关于这种疾病的秘密，包括为何唐氏综合症患者似乎衰老得更快和表现出早期的阿尔茨海默症症状。

　　Garner说，“这项研究是首次对这些现象提供一种可能的解释。”事实在于唐氏综合症患者具有三条第 21 号染色体，而且 Usp16 基因“加快早期发育期间使用干细胞的速率，这可能导致干细胞池耗竭并对唐氏综合症成年人患者体内的组织再生造成损害。因此，他们衰老得更快并且容易患上早发性神经退化性疾病。”

　　研究人员并不将他们的研究局限于实验室小鼠。他们也在人细胞中研究了 Usp16 过量表达的影响。他们发现 Usp16 过量表达导致来自健康人的皮肤细胞更加慢地生长。再者，神经祖细胞（neural progenitor cells）---它们能够自我更新，并且负责大脑中很多细胞类型的产生和维持--更不能够形成被称作神经球（neurosphere）的细胞球。相反地，在来自唐氏综合症患者体内的皮肤细胞和神经祖细胞中，降低 Usp16 表达让这些缓慢增殖的细胞表现出正常的生长模式。

　　研究人员发现 Usp16 基因存在第 21 号染色体上，而且他们之前也已发现它在正常干细胞和肿瘤干细胞的自我更新中发挥着关键性作用。为此，他们研究了这个基因与唐氏综合症之间可能存在的联系。他们研究了两种经常被用来研究这种疾病的唐氏综合症小鼠品种。第一种被称作 Ts65Dn 的小鼠品种含有在人第 21 号染色体中发现的包括 Usp16 基因在内的 132 个存在 3 个拷贝的基因。第二种被称作 Ts1Cje 的小鼠品种含有在人第 21 号染色体中发现的 79 个存在 3 个拷贝的基因，不过基因 Usp16 只存在两个拷贝。尽管这两种品种的小鼠表现出这种疾病的一些特征，但是 Ts65Dn 小鼠更加密切地模拟在唐氏综合症患者体内观察到的颅面结构、学习和记忆障碍。

　　研究人员发现，相比于来自 Ts1Cje 小鼠的神经干细胞，来自症状更加严重的 Ts65Dn 小鼠体内的神经干细胞更不能够自我更新和正常地生长。在来自这些 Ts1Cje 小鼠的神经干细胞中，将 Usp16 基因表达降低至更为正常的水平极大地校正这些功能性缺陷。

　　论文共同作者 Samuel Cheshier 博士说，“我们证实在唐氏综合症小鼠体内的中枢神经系统干细胞在自我更新的能力上存在缺陷。阻断这些细胞中的 Usp16 表达能够恢复这种能力。我们希望在未来，校正这种 Usp16 缺陷能够导致人们开发出缓解在唐氏综合症患者体内观察到的中枢神经系统缺陷的治疗方法。”

　　最终，研究人员构建出一种新的源自 Ts65Dn 小鼠的小鼠品种，在这种品种中，三个 Usp16 基因拷贝中的一个发生突变。这让这个基因的表达水平正常化，同时不影响这些小鼠体内的其他 131 个拷贝 3 次的基因过量表达。来自这些小鼠的神经祖细胞能够与正常的细胞一样形成神经球。他们如今正在继续研究这些小鼠，并且对第 21 号染色体中的哪些基因可能影响干细胞更新非常感兴趣。