作者：中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 周智广

长期以来，科学家们认为免疫系统中的效应细胞是肿瘤及感染性疾病的防御细胞，而调节细胞主要作用于致敏和自身免疫反应。近年来，许多研究表明免疫细胞还有不少非传统的免疫作用，包括参与神经退行性病变、心血管疾病及代谢性疾病的发生发展。崭新的科研前沿方向--免疫代谢学（immunometabolism），主要研究免疫与代谢在生理及疾病中的相互影响。该学科目前在两方面取得了引人瞩目的进展：一方面，新近认为天然或获得性免疫系统参与了既往所认为的非免疫性疾病，如肥胖，产生代谢与免疫方面的异常，可导致对2型糖尿病、心血管疾病、癌症或神经退行性病变的易感。另一方面，免疫细胞，如淋巴细胞在多层面受到内部代谢的调节影响。深入阐明免疫与代谢相互作用的细胞分子机制，是目前亟需解决的科学问题。

一、肥胖通过炎症驱动非代谢性疾病

肥胖正在全球流行。肥胖的增加与经济水平及医疗条件改善伴随的代谢性疾病，如2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病的增加成正比。同时，它也与一些非代谢性疾病，如哮喘、阿尔茨海默病及某些癌症有关。炎症从病因学上连接了这些疾病。肥胖被认为是一种系统性的亚急性炎症状态。脂肪组织的局部炎症，以及肥胖诱导的全身炎症可能成为疾病驱动的共同因素。

一些脂肪细胞因子（adipocytokines），如脂联素（adiponectin）及瘦素（leptin）等，由脂肪组织特异性产生；而其他的一些脂肪细胞因子可能更多的是促炎因子或者是抗炎因子而作用于天然和获得性免疫反应中。脂肪细胞产生的各类炎症因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）？6、抵抗素（resistin）、视黄醇结合蛋白4（RBP?4）以及相关的人脂质运载蛋白2（lipocalin 2）、趋化因子配体2（CCL2）、IL?18、内脏脂肪素（visfatin）和CXC趋化因子5（CXCL5），这些炎症因子随着脂肪组织的扩张而增加，提示这种促炎症状态与肥胖相关，并且很可能产生由慢性炎症导致的疾病。反之，抗炎症脂肪因子如脂联素、IL?10及分泌型卷曲相关蛋白5（SFRP5）则随着脂肪组织的扩张而减少。这些脂肪因子虽然由脂肪组织产生，但具体是由脂肪细胞还是由侵入的巨噬细胞、上皮细胞、T淋巴细胞产生，以及脂肪因子产生的量尚需深入研究。同样，哪种脂肪因子对胰岛素抵抗或胰岛素敏感性起主要作用尚不清楚。浸润的淋巴细胞的作用也有待深入研究。

二、天然免疫与肥胖及2型糖尿病

天然免疫已经被证实在系统性炎症相关的肥胖等疾病中起着重要的作用。Toll样受体（TLR）从细胞分子机制上将肥胖与炎症联系起来。TLR是机体识别外来或内在病原体的主要受体。TLR4是首先被发现可识别饱和脂肪酸并将胰岛素抵抗与天然免疫联系起来的TLR.目前，TLR2、TLR5及TLR9均已被证实在肥胖及2型糖尿病等疾病中起重要作用。而TLR4及TLR9信号通路的关键下游分子髓样分化蛋白88（MyD88）在中枢神经系统的特异性表达，也被证实是脂肪酸诱导的瘦素抵抗及高脂饮食所致肥胖的必需物质 .

三、获得性免疫与肥胖及2型糖尿病

获得性免疫是否在肥胖及2型糖尿病中起到关键作用呢？肥胖、2型糖尿病是自身免疫疾病吗？这些问题目前仍存在争议。自身免疫性疾病须具备至少如下特点：（1）对特异性抗原失去免疫耐受；（2）将致病性免疫细胞或抗体输入至健康个体可**疾病过程；（3）免疫抑制或免疫调节可调节疾病的自然病程；（4）在动物模型中已证明具有自身免疫的病因（如可采用输入免疫细胞诱发疾病等）；（5）疾病已被证明与自身免疫基因相关，如人类白细胞抗原（HLA）。目前在肥胖小鼠中的研究已证实脂肪组织中存在T淋巴细胞，且采用CD3单克隆抗体阻断T淋巴细胞后，肥胖及胰岛素抵抗可得到缓解。T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等均已被证实在动物模型及人体脂肪组织中起着重要的免疫学作用。此外，免疫细胞对于棕色脂肪组织的形成和分化也起着重要作用。虽然有报道在2型糖尿病患者外周血中T淋巴细胞可被活化，但也有专家质疑其使用的不是特异性抗原，因此发生的是一种非特异性的免疫反应。虽然目前尚不能明确2型糖尿病是否是一种自身免疫疾病，但显然其与经典1型糖尿病中的自身免疫反应不同。

四、免疫代谢学的理论与实践

新兴的免疫代谢学研究领域正日益显现其重要影响。在理论探索方面，应进一步深入研究的问题：肥胖和炎症是伴随关系还是因果关系？其共同的信号通路是什么？哪些信号通路导致炎症及其下游的2型糖尿病、心血管疾病及其他疾病的发生？遗传和环境因素对于免疫代谢异常的影响？在实际应用方面，正在研发相关的药物并开展临床试验，例如，2型糖尿病治疗药物二甲双胍可能具有抗肿瘤作用，而每日1片阿司匹林也有降低癌症死亡率的潜在效应，这些发现均支持免疫代谢理论。此外，一些临床研究已陆续将炎症作为2型糖尿病治疗的靶点，如：IL?1受体阻断剂的临床研究已显示阳性结果，水杨酸类已被应用于肥胖症的降血糖治疗，目前这两种药物正在进行大型临床试验。在2型糖尿病患者中应用TNF阻断剂的一项初期临床试验虽然未见降糖效果，但其在非糖尿病患者中显示出的免疫调节作用令人期待。再者，应用细胞免疫调节治疗肥胖与2型糖尿病的尝试，也呈现潜在价值。由此可见，免疫代谢学是肥胖和2型糖尿病研究中值得重视的新方向。

来源：中华糖尿病杂志2015年4月第7卷第4期