随着研究者对血友病的不断研究，血友病的治疗已经取得了很大进展。最近Medscape请血友病专家衡量了过去6个月值得注意的新闻。

血友病A和B是由于凝血酶产生不足引起的先天性出血疾病。血友病A是由于缺乏VIII因子引起的；血友病B是由于缺乏IX因子引起的。在内源性抗凝剂处于正常水平的情况下，VIII或IX因子缺失导致凝血系统的失衡，引发出血显型。

在过去的一年里，两种持久因子的替代产品上市。Eloctate?是治疗血友病A的首个持久重组VIII Fc因子融合蛋白疗法，降低预防输血频率至3-5天一次。Alprolix?是治疗血友病B的首个持久重组IXFc因子融合蛋白。

德克萨斯医疗科学中心的MiguelEscobar博士说，一些其它持久因子产物正在进行药物研发。其中包括N9-GP和rFIX-FP（链接重组凝血因子IX的融合蛋白），两者都是用于治疗血友病B的。美国FDA目前正在评估rFIX-FP的数据，预计很快做出批准的决定。

Escobar博士说，另一方面，十月份，FDA批准Obizur?（重组抗血友病因子，猪序列）用于治疗获得性血友病。因为这一产品是重组的，所以患者不用担心猪病原体的传播，这曾经是以前上市产品的一种隐患。另一种被批准用于治疗获得性血友病A的药物是其它制剂，难以监测其疗效。

Escobar博士说：“通过新型重组猪产品，临床医生可以监测VIII因子水平并评估其疗效。”它的缺点是，患者可能产生一种对抗这种药物的抗体（抑制剂）。“另一个缺点是你必须使用大量药物，但是这一产品确实是一种良好的选择。我们仅仅需要更多的经验。”他认为血友病A比较罕见。

Escobar博士说，研究者在基因疗法方面也取得了很大进步，一些基因疗法试验正在进行中。11月份，研究者报道了10患有严重血友病B的患者接受AAV8载体单一剂量输注，结果长期的治疗IX因子表达与临床改善相关。中位3.2年的时间，循环IX因子剂量依赖性增加至正常水平的1%-6%.在大剂量组，IX因子持续增加，6人平均增加5.1%,导致出血事件和预防药IX因子的使用降低90%以上。

大剂量组患者发生短暂的丙氨酸转氨酶增加，但是这中情况通过中位5天的强的松龙治疗解决。这种疗法未发生迟发型毒性反应。

“这是一项很重要的研究，如果患者能够持续产生IX因子，那么这将是一项很伟大的成功。事实上，他们持续这种状况大约3.5年就已经很好了。”

据西奈山医学院血友病项目负责人ChristopherWalsh博士所说，血友病研究的一个热门领域是拟态因子。12月份，研究者展示了ACE910（首创拟态因子）的1/2期试验结果，ACE910是人双特异单克隆抗体，同时绑定IXa和X因子，从而在血友病中模拟VIII辅因子功能。Walsh博士说：“ACE910模拟蛋白质的功能，但却不是作为一种因子进行模拟。”

ACE910通过18名患有严重血友病A的患者进行检测，其中一些患者有抑制剂。12周的治疗之后，每周一次皮下注射ACE910耐受性良好，而且与纳入研究前的6个月相比，治疗期间的年出血率显著降低。所有以前出现出血事件的患者都达到了年出血率降低，三组患者的降低率都达到100%（见表格）。这种药物对有抑制剂的患者也有效，而且没有患者出现抗ACE910的抑制剂。

一名患者在基线或研究中没有出现出血事件。

Walsh博士认为ACE910很重要是因为以下原因：依研究者所见，这种药物不会引起抑制剂的产生；它似乎与VIII因子对等；可以皮下给药，而且有相当长的给药间隔。

研究者还针对阻塞组织因子通道抑制剂（TFPI）和抗凝血酶III（AT-III）进行研究。抗凝血过程取决于四种主要的血浆蛋白：AT-III,TFPI,蛋白C和蛋白S.这四种蛋白作为凝血系统的阻滞剂发挥作用。Walsh博士说：“一些小组正尝试在没有VIII因子或IX因子的情况下将凝血系统的阻滞剂清除。”

12月份，研究者报道了皮下注射RNA干扰疗法——ALN-AT3治疗健康志愿者和患有血友病A或B患者的1期试验期中结果。这种药物旨在降低AT-III的水平，由此增加血友病患者凝血酶的产生，恢复凝血平衡。

这项研究纳入了健康志愿者和患有重度或中度血友病A或B的患者。健康志愿者的单一上升剂量研究已经完成，血友病患者的多重上升剂量正在进行。皮下注射ALN-AT3每周一次，共三周，最小剂量为15g/kg（n= 3）或45g/kg（n= 1），导致多达57%的抗凝血酶清除。ALN-AT3单一剂量的疗效能够持续60天左右，而且这一药物耐受性良好。所有的不良反应都是轻度反应，而且五分之四的反应与研究药物无关。研究中没有发生注射部位反应和实验室异常。

Walsh博士说：“患者没有发生任何出血反应，而且这一药物的半衰期长。”他写道，对于有抑制剂的血友病患者的适应性使得这一药物成为一种尤其吸引人的疗法。

目前，多个公司正在检测TFPI的抑制剂。他说：“他们使用不同方案——某些背景下的单克隆抗体，融合肽，结合抗体和核酸适配体。”研究者已经研发并证实了浆细胞和血小板TFPI测量的健康免疫测定。12月的一项体外试验显示由两个TFPI逆反性多肽组成的TFPI抑制剂完全抑制TFPI.

今年一月份发表的一项研究中，抗TFPI抗体concizumab在28名健康志愿者和24名血友病患者中进行检测。Concizumab单药静脉注射或皮下注射具有良好的安全性。研究者鉴定了一中浓度依赖性促凝血效应，支持进一步的研究。不过，这一策略得到完全审查需要几年的时间。

编译自：Clinicians Test New Strategies for Hemophilia Treatment.Medscape.2015.3