失眠症是以频繁而持续的入睡困难和 ( 或 ) 睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍 ^[1] 。 据临床统计 ， 10% ~ 20% 的青少年和成人受失眠症困扰 ， 老年人睡眠障碍发生率在 30% ~ 40% ， 近 90% 的老年人遇到不同程度的入睡困难、早醒或者觉醒次数增多等睡眠问题 ^[2,3] 。 失眠症虽不属于危重疾病 ， 但妨碍人们 的 工作和生活质量 ，并且能加重或诱发 精神心理疾病、心血管疾病、糖尿病等 疾病，长期性的失眠会给患者带来更多痛苦。

失眠症的药物治疗中，指南推荐首选短、中效苯二氮䓬受体激动剂或褪黑素受体激动剂，以及具有镇静作用的抗抑郁药物^[1]，但其普遍存在成瘾性、认知和精神损害、呼吸抑制、影响昼间觉醒质量等不良反应，且具有耐药性、易引起反跳等弊端。为探索酸枣仁类中成药治疗失眠，对西药产生减毒增效、减少依赖的作用。国内学者开展了一次用网状Meta分析方法，具体内容如下：

研究方法（疗程不限）：

试验组：采用口服酸枣仁类中成药(经药品监管部门批准上市，药品说明书中提及可以治疗失眠症，成分中含有酸枣仁)或酸枣仁类中成药联合常规镇静催眠药；

对照组：采用常规镇静催眠药、单用口服中成药(与试验组不同)或安慰剂治疗。

研究结果：

1.文献检索：初检得到4012篇文献，去除重复文献后剩余1045篇，初筛得到可能符合纳入标准的169篇文献，进一步阅读全文，按纳、排标准进行筛选，最终纳入42篇。

2.纳入研究的基本特征与偏倚风险评价：最终纳入42项RCTs，共4196例患者，14种干预措施(涉及酸枣仁类中成药9种)，具体为安慰剂、常规西药治疗、参松养心胶囊+常规西药、舒眠胶囊+常规西药、枣仁安神胶囊+常规西药、百乐眠胶囊+常规西药、百乐眠胶囊、复方枣仁安神胶囊、舒眠胶囊、参芪五味子片、天王补心丸、心仁神安胶囊、枣仁安神胶囊、珍枣胶囊；常规西药包括苯二氮类和非苯二氮䓬类镇静催眠药。

3.匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)量表评分的网状Meta分析：

（1）证据网络：网络关系总体以常规西药为中心（图2），42项研究总臂数共计86，涉及14项干预措施，4196例患者。其中百乐眠胶囊联合常规西药与常规西药对比的研究最多(7个RCTs)，酸枣仁类中成药中单用百乐眠胶囊的研究样本量最大(432例)。

（2）发表偏倚：校正-比较漏斗图结果显示所有研究大致对称分布于X = 0垂直线两侧，提示存在小样本效应的可能性较小（图3）。

（3）传统Meta分析：单用参芪五味子片、酸枣仁类中成药(包括百乐眠胶囊、参松养心胶囊、舒眠胶囊、枣仁安神胶囊)联合常规西药治疗的效果均优于单独常规西药治疗，结果差异均有统计学意义（表3）。

（4）收敛性评价：本研究构建的贝叶斯模型，各条马尔可夫链在预迭代20000次后上下波动较小，迭代轨迹趋于稳定水平，表明模型已收敛至平稳目标分布，具有较好的收敛性（图4）。

（5）一致性检验：网状Meta分析统计结果可选择一致性模型。运用偏差信息准，则(DIC)比较一致性模型和不一致性模型拟合程度的差异，见（表5），2种模型的DIC均较大，且差异<5，说明两者拟合程度一致提示结果较为稳定。

（6）不同干预措施降低PSQI量表评分的网状Meta分析：综合比较，各组干预措施的MD和95%CI发现，传统Meta分析和网状Meta分析结果重合度较高，一致性较好，提示合并结果较为可靠。

（7）网状Meta分析排序：14种干预措施降低PSQI量表中百乐眠胶囊+西药和枣仁安神胶囊+西药评分效果更优，枣仁安神胶囊+西药和百乐眠胶囊+西药经调整间接比较发现两者效应相当( MD = - 0. 01, 95% CI [-1. 95,1. 95])，但枣仁安神胶囊联合西药的纳入研究仅有1篇，因此对于百乐眠胶囊联合西药的疗效不应得到忽视。

（8）亚组分析：基于疗程不同进行亚组分析，以2周和4周为参考，无论疗程长短，各干预措施优劣排序与整体结果大致相符。

疗程2周时，各干预措施降低PSQI量表评分改善睡眠由优到劣概率排序(括号内为等级概率值，下同)：百乐眠胶囊+西药(0.51)>参松养心胶囊+西药(0.32) >参芪五味子片(0.44) >枣仁安神胶囊(0.41) >西药(0.46) >珍枣胶囊(0. 26) >百乐眠胶囊(0.60)。

疗程4周时，各干预措施概率排序：百乐眠胶囊+西药(0.51)>枣仁安神胶囊+西药(0.39) >参松养心胶囊+西药(0.45) >舒眠胶囊+西药(0.27)>珍枣胶囊(0.23) >枣仁安神胶囊(0.34) >舒眠胶囊(0.30) >西药(0.39) >百乐眠胶囊(0.37)>天王补心丸(0.49) >安慰剂(0.79)。

（9）敏感性分析：本研究关于酸枣仁类中成药降低PSQI量表评分，改善睡眠质量的结果稳定可靠。需要指出的是，综合亚组分析和敏感性分析结果，应当认为百乐眠胶囊+西药的疗效在所有干预措施中居首。

4.安全性评价：所有研究未因不良反应/事件而停药，结果表明单用或加用中成药普遍能够减少不良反应/事件的发生。

讨论：

中西医结合治疗失眠症能充分整合西药起效快、快速改善睡眠和中药缓解副作用、减少不良反应、改善伴随症状的优势，提高重度患者有效率^[4,5]，具有广阔的应用和研究前景。因此，中成药联合西药治疗在睡眠质量、持续时间、连续性、减少药物依赖和功能改善等方面应当具有单独用药难以达到的多层面、复合型、整体化效果。PSQI量表基于近1个月睡眠情况的调查,可综合评价患者睡眠时效、睡眠质量与日间功能^[6,7]。以此作为本研究主要疗效指标，对于研究中成药或中成药联合西药改善原发性失眠症具有较强说服力。

当前证据显示，酸枣仁类中成药联合常规镇静催眠药治疗原发性失眠症能明显改善患者近期睡眠质量、睡眠时效和日间功能，且安全性提高，而多数单用中成药相较于常规西药疗效差异尚无统计学意义。临床运用应当考虑国际推广证据不足，不同西药种类和干预时长对疗效的影响，以及患者对联合治疗的接受程度。受纳入研究数量和质量等限制，上述结论有待更多大样本、高质量研究进一步验证。

[参考文献]

[1]中国睡眠研究会.中国失眠症诊断和治疗指南[J].中华医学杂志, 2017, 97(24):1844.

[2]LIU Y, ZHANG J, LAM S P, et al. Help-seeking behaviors for insomnia in Hong Kong Chinese: a community-based study[J].Sleep Med,2016,21:106.

[3]侯博宇,范鹰.睡眠障碍与常见神经系统疾病的关系[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(3):329.

[4]许勇明.百乐眠胶囊与舒乐安定联合治疗重度失眠的临床疗效分析[J].海峡药学,2016,28(1):140.

[5]吴镝,吴波.百乐眠与佐匹克隆合用治疗失眠的疗效观察[J].中国医药指南,2013(11):269.

[6]郑棒,李曼,王凯路,等.匹兹堡睡眠质量指数在某高校医学生中的信度与效度评价[J].北京大学学报(医学版),2016, 48(3):424.

[7]路桃影,李艳,夏萍,等.匹兹堡睡眠质量指数的信度及效度分析[J].重庆医学,2014,43(3):260.