基因工程嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗白血病患者的实践越来越多，但是数据仍然非常鼓舞人心。第56届美国血液学协会上，三个不同组使用些许不同的CRA T细胞修饰，报道了治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的良好疗效。

儿科复发/难治急性淋巴细胞白血病

至今为止，宾夕法尼亚洲立大学的130名患者接受了CAR T细胞（CTL019），包括ALL患者，慢性淋巴细胞白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。

Stephan Grupp博士报道了他用CTL019治疗39名儿科ALL患者的经验。其中36名患者（92%）达到完全缓解，而且缓解持久。中位随访6个月，一些患者持续缓解1年以上。6个月的无事件生存率为70%,总生存率为75%.

Grupp博士说：“我们正在观察对其它疗法不缓解，通过CTL019治疗达到完全缓解的儿科患者。”另一项重要发现是患者再次输注基因工程T细胞之后，体内缓解可持续很长时间，直至31个月。扩增，持久性常伴随B细胞发育不全，CTL019持久性和功能的药效动力学标记，不良反应，其中不良反因可通过静脉内注射免疫球蛋白替代疗法治疗。

细胞因子释放综合征

主要的毒性反应是细胞因子释放综合征，所有患者在T细胞增殖峰值时可发生这一反应。细胞因子释放综合征的症状包括不同程度的类似流感症状，高热，恶心，肌肉痛，还有某些情况下的低血压和呼吸困难。

Grupp 博士说，33%的儿科患者需要进行严重细胞因子释放综合征治疗。幸运的是，使用塔西单抗（一种白细胞介素6受体拮抗剂）1-2天，这种综合征即可缓解。细胞因子释放综合征的严重性似乎与输注时的疾病负荷有关；疾病负荷较高的患者更有可能发生严重细胞因子释放综合征。

其它毒性包括巨噬细胞活化综合征，少数患者发生细胞因子释放综合征之后会发生神经毒性。

制作CAR T细胞是一种劳动密集型工作，包括提取患者自身的T细胞，使用基因工程靶向肿瘤细胞的CD19表面抗原。随后T细胞再次输入患者体内，通过抗体依赖性方式释放抗肿瘤细胞毒性。Grupp博士说正在进行的研究主要集中于促进CAR T细胞的生产进程，使其更加广泛的应用。

CART细胞的不同类型

据Daniel “Trey”Lee 博士报道，I期试验使用不同CAR T细胞治疗，20名ALL患者达到70%的完全缓解率（通过意向治疗分析，包括1名淋巴瘤患者，总完全缓解率为67%），大多数患者是微小残留疾病阴性。

这一实验中使用的基因工程CD19 T细胞是通过逆转录病毒平台和代替慢病毒平台的不同共**域研发的，被宾夕法尼亚洲立大学和宾夕法尼亚儿童医院所使用。

意向治疗研究被设计用于评估CAR T细胞治疗21名患者的安全性和可行性，年龄1-30岁。6名患者发生原发性难治疾病，而且在之前的治疗中从未达到微小残留疾病阴性状态。所有患者经大量前处理，8名患者接受过干细胞移植。

不考虑之前的移植，收集外周血单核细胞，制作CAR T细胞，11天之后再输注入患者体内。淋巴腺衰竭的患者在细胞输注之前需使用氟达拉滨和环磷酰胺治疗。对于微小残留疾病阴性的患者，在中位随访10个月的时间里，79%的患者达到无白血病生存。对于所有患者，中位随访10个月时，总生存率为52%.

正如宾夕法尼亚洲立大学的治疗经验一样，Lee博士报道了CAR T细胞在体内增殖而细胞因子释放综合征发生频繁。通过适当的支持性疗法治疗后，这些病情迅速缓解，对于严重病情，可使用塔西单抗和皮质类固醇治疗。其它不良反应包括轻度、可逆的神经毒性。Lee博士说：“我们的CAR似乎毒性较小，严重细胞因子释放综合征发生率为14%,而Grupp博士组的发生率为33%.”

CAR T细胞存在于患者的脑脊液中，I期试验扩展至包含单独和/或高级中枢神经系统白血病。

成人复发/难治ALL

在纪念斯隆凯特林癌症中心的研究中，成人复发/难治B细胞ALL患者经CAR T细胞治疗达到持久缓解。

第一作者Jae Park博士说：“成人ALL的诊断情况仍然较差，首次复发的患者5年总生存率为7%,年龄>50岁的患者总生存率为3%.常规化疗法治疗首次复发的患者达到缓解率20%-37%,但是老年患者和高危细胞遗传学患者的缓解率较低。我们需要在成人复发ALL患者的治疗中展开进一步工作。”

Park博士及其同事使用的是利用逆转录病毒载体制作的CD19-28z介导的CAR T细胞。他报道了33名>18岁成人患者的I期试验结果，这些患者患有复发/难治B细胞ALL,没有发生中枢神经系统损伤。

75%的患者为男性，中位年龄为55岁（范围23-74岁），32%的患者年龄>60岁，46%的患者有微小疾病（原始细胞<5%）。三分**的患者接受过2次先前疗法，18%的患者接受过3次治疗，剩下的患者接受过3次以上治疗。

27名评估缓解的患者中，24名（89%）发生完全缓解，21名（88%）发生微小残留疾病阴性。达到完全缓解的中位时间为22.5天。

不考虑先前的疾病风险特征，完全缓解是持久的。中位随访6个月（范围1-38个月），12名患者（7名未接受随后的干细胞移植）保持无病生存一年或一年以上。10名患者继续接受干细胞移植，9名患者在随访中复发。

所有患者的中位总生存期为8.5个月；第6个月的生存率为57%.对于继续接受异体移植的患者，中位总生存期为10.8个月；第6个月的生存率为68%.

在这项研究中，细胞因子释放综合征和神经毒性方面与其它两篇报道相似。

编译自：CAR T Cells Impressive in Acute Lymphocytic Leukemia.The ASCO Post. 2015.4