2013 年乳腺癌领域临床研究进展可谓是“ 精彩纷呈”,无论是预防还是治疗，无论是内分泌治疗还是靶向治疗，都有很多值得关注的内容。同时，2014 年乳腺癌领域又将发生哪些重要事件？ 下文一一揭晓。

阿那曲唑可使高风险绝经后女性乳腺癌发病率降低一半

2013 年圣安东尼奥乳腺癌会议（S**S）公布了一项随机、双盲、安慰剂对照试验—— 国际乳腺癌干预研究Ⅱ（IBIS-Ⅱ）的结果。该研究的主要终点是确定阿那曲唑预防乳腺癌（包括侵袭性和导管原位癌）的疗效。从2003年到2012年，共有3864 例绝经后妇女进入阿那曲唑组，1944例进入安慰剂组，中位年龄59.3岁，47.0%的妇女在入组前曾接受激素替代治疗（HRT）。截止首次分析时为止，中位随访时间是5.04年，共发生125个乳腺癌事件。另有13例患者的资料仍未收齐，还有35例患者已经死亡。该研究结果表明，处于发病高危风险中的绝经后女性使用芳香化酶抑制剂阿那曲唑可使高风险绝经后女性乳腺癌发病率降低一半。阿那曲唑组女性有2%发生乳腺癌，安慰剂组则有4%发生乳腺癌（风险比为0.47,P <0.0001），表明该药可能是乳腺癌预防有效的新选择。该研究同时被发表在《柳叶刀》上。

ASCO 发布新版乳腺癌预防指南

继1999年和2009年发表了前两版指南后，美国临床肿瘤学会（ASCO）日前发布了第3版乳腺癌预防指南。基于多项随机对照试验的观察结果，即口服他莫昔芬（TAM）治疗降低风险的获益在这些患者中可持续至少10年，该指南作出如下推荐：对于年龄≥35岁的乳腺癌风险增高或患有小叶原位癌（LCIS）的绝经前和绝经后女性，为了降低ER阳性浸润性乳腺癌的风险，建议每日口服TAM20 mg 5年。风险增高的定义为根据美国**癌症研究所（NCI）乳腺癌风险评估工具或等效工具预测的5 年绝对风险≥1.66%.

一项随机对照试验结果显示，对于年龄≥35岁的乳腺癌风险增高或患有LCIS的绝经后女性，为了降低ER阳性浸润性乳腺癌的风险，建议每日口服依西美坦25 mg（代替TAM或雷洛昔芬）5年，但依西美坦尚未获得批准用于预防乳腺癌。对于有深静脉血栓、肺栓塞、卒中或短暂性脑缺血发作史的患者，不建议使用TAM 或雷洛昔芬，另外也不建议在长期制动期间使用这两种药物。对妊娠或可能妊娠或正在哺乳的女性，不建议使用雷洛昔芬，并且该药不得与激素治疗合用。依西美坦不得用于绝经前女性。

在标准新辅助化疗方案中加入卡铂或贝伐珠单抗能够提高三阴性乳腺癌的pCR 率

2013 年S**S 公布了I-SPY 2 试验的结果，该试验是在生物标志物亚型内采用自适应随机方法，针对高危Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌妇女，评价一系列新药/联合方案加入标准新辅助治疗（T/AC:紫杉醇，qw×12;多柔比星和环磷酰胺，q2——3w×4）对比单用T/AC（对照组）疗效的多中心Ⅱ期试验。主要研究终点是病理学完全缓解（pCR）率。结果显示，添加PARP 抑制剂velparib（ABT-888）和化疗药物卡铂至标准术前化疗方案可改善三阴性乳腺癌（T**）的疗效。另一项在该会议中报道的随机Ⅱ期试验则探索了在T**术前标准化疗方案（紫杉醇80 mg/m2,qw×12,接着用多柔比星60 mg/m2 +环磷酰胺600 mg/m2,q2w×4）的基础上添加卡铂和（或）贝伐珠单抗的效果。共入组454 例。该研究的初步结果表明，在Ⅱ——Ⅲ期T**中，在标准新辅助化疗方案中加入卡铂或贝伐珠单抗能够提高pCR率。同时加入卡铂和贝伐珠单抗有相加作用：乳腺pCR 率为60.6%,乳腺和腋窝同时pCR率为50%.但增加贝伐珠单抗也会明显增加毒性反应，因此，研究者建议不应将贝伐珠单抗常规增加到新辅助化疗中。

NOAH 研究的结果支持pCR 率作为首要研究终点的可行性，认为pCR 率在抗HER2 靶向药物新辅助治疗未来的临床研究中可以早期提示生存益处。

新辅助靶向治疗显著改善HER2 阳性乳腺癌患者预后

近年来，已有研究证明，在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的新辅助化疗传统方案中加入曲妥珠单抗可以大幅度提高pCR率将近一倍，并且明显改善患者预后。针对HER2 阳性乳腺癌患者的新的抗HER2 治疗药物或新的化疗方案也正在利用新辅助治疗平台获得快速的评价。2013年ASCO会议报道了3项较大规模的新辅助靶向治疗的临床研究。

ACOSOG Z1041 （Alliance） 研究Z1041研究比较了HER2阳性可手术乳腺癌FEC序贯紫杉醇+曲妥珠单抗方案（FEC →P+T）和紫杉醇+曲妥珠单抗序贯FEC+曲妥珠单抗（P+T → FEC+T）方案的新辅助治疗疗效。结果表明，在传统的含蒽环和紫杉类方案基础上增加曲妥珠单抗，可以获得较高的pCR率。曲妥珠单抗给药的时机对乳腺及腋窝淋巴结病灶的pCR无显著影响，同步给予蒽环类和曲妥珠单抗不能改善pCR.

两组心脏事件均在可接受范围内且无明显差异。

NOAH研究继2010年报告了中位随访3.2 年的生存结果后，2013 年ASCO 会议又报告了NOAH 研究5.4 年的生存随访结果：新辅助化疗+曲妥珠单抗组和单纯新辅助化疗组的5年无事件生存（EFS）率分别为57.5%和43.3%（P =0.016,风险比为0.64），含曲妥珠单抗的新辅助治疗较不含曲妥珠单抗者降低5年复发风险36%;两组的5年总生存（OS）率分别为73.5%和62.9%（P =0.055,风险比为0.66），含曲妥珠单抗组有生存优势，但尚未达统计学意义。总的来说，NOAH研究的结果支持pCR率作为首要研究终点的可行性，认为pCR率在抗HER2靶向药物新辅助治疗未来的临床研究中可以早期提示生存益处。

CALGB40601 研究CALGB40601是一项Ⅲ期临床研究，共入组296例患者，被随机分为3组：紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH）组，紫杉醇联合曲妥珠单抗及拉帕替尼（THL）组，紫杉醇联合拉帕替尼（TL）组。推荐所有患者采用密集AC（多柔比星+环磷酰胺）方案化疗，并完成曲妥珠单抗辅助治疗至1年。结果显示，在TH基础上增加L治疗，虽然在数值上获得了较高的pCR率，但两组差别并未达到研究设计的统计学意义，并且接受拉帕替尼治疗的患者3度毒性反应发生率明显较未接受拉帕替尼治疗者高。该研究还发现，激素受体阴性患者的pCR率比受体阳性患者高。

NeoALTTO研究2013年S**S报告的最新随诊结果显示，对455例HER2阳性乳腺癌患者，应用拉帕替尼联合曲妥珠单抗双重抗HER2治疗较拉帕替尼或曲妥珠单抗单药治疗，能够显著提高pCR 率（分别为51.3%、24.7%、29.5%,两组P <0.01），同时能够显著提高3年无事件生存率。值得注意的是，这一改善与pCR有关联，这一点非常重要，因为定义为在乳腺和淋巴结不存在浸润性癌的pCR,已经通过了美国FDA批准作为新辅助治疗试验药物加速审批的依据。

GeparQuattro研究2013年S**S报道的GeparQuattro研究结果显示，早期HER2阳性乳腺癌内存在浸润性淋巴细胞（TIL）表明患者可从曲妥珠单抗联合化疗治疗中获益。在新辅助曲妥珠单抗联合化疗后，TIL增加10%可使pCR率显著提高（P =0.037），此结果与之前报道的FinHER 研究结果一致。对FinHER研究中的标本进行基因表达分析揭示，IDD1和CXCL13与TIL高度相关（P 值均<0.001），没有免疫基因与HER2+乳腺癌患者预后显著相关，但PD-1和IDD1高表达者接受曲妥珠单抗治疗时DDFS 获益更大（PD-1 的P 值为0.029,IDD1 的P 值为0.039）。

在标准辅助治疗基础上增加贝伐珠单抗不能进一步改善HER2 阳性乳腺癌患者预后

2013 年S**S 报告了BETH 研究的初步结果，该研究主要探索对HER2阳性早期乳腺癌患者，在TCH 辅助方案基础上增加贝伐珠单抗能否更多获益。中位随访38个月，两组患者无病生存（DFS）率均为92%,表明在标准方案的基础上增加贝伐珠单抗并不能改善患者的预后。

乳腺癌术后辅助治疗新方式

紫杉醇每周方案2013年S**S报告的一项Ⅲ期随机临床试验结果表明，较低剂量紫杉醇每周一次与标准剂量两周一次治疗术后高危早期乳腺癌妇女，其无进展生存率相似。但某些副作用在两周方案更为常见，这表明每周一次方案也许更可取。

10年TAM辅助治疗ATLAS是一项纳入3428 例ER 阳性早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗Ⅲ期临床研究，患者在完成TAM 5年辅助治疗后随机分入继续给药至10年及停止TAM治疗两组。结果显示，无论乳腺癌相关死亡率或总死亡率，TAM 10年组均较TAM 5年组更低。另一项大规模Ⅲ期随机临床试验（aTTom）也获得相似结果。可见，延长TAM辅助治疗时间可以明显降低乳腺癌复发风险及死亡风险。近期发表的2013年ASCO年度进展报告中强调，TAM 10年有望成为新的辅助内分泌治疗推荐给药模式。

美国FDA 于2013 年2 月正式批准T-DM1 作为治疗HER2 阳性晚期乳腺癌患者的药物。

mTOR 抑制剂依维莫司可克服曲妥珠单抗耐药

BOLERO-3 研究BOLERO-3 是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床试验，患者均对曲妥珠单抗耐药，随机分入每周曲妥珠单抗+长春瑞滨联合或不联合依维莫司组。2013 年ASCO 会议上报告了该

究结果：依维莫司联合曲妥珠单抗+化疗组较不含依维莫司组降低肿瘤进展风险22%[无进展生存（PFS），风险比为0.78,P =0.0067],OS结果因随诊时间较短，尚未显示统计学意义，但两组OS曲线表现了明显的分离趋势。BOLERO-3亚组分析显示，在任何年龄组、种族、患者一般状况及受体状态的亚组，含依维莫司组的患者都是获益的。不同的是，对于没有内脏转移的患者和曾经使用过曲妥珠单抗的患者，依维莫司组患者获益更明显。

T-DM1 获美国FDA 批准为HER2阳性晚期乳腺癌标准二线治疗药物

T-DM1是新型抗体-药物偶联物，具有曲妥珠单抗类似的生物活性，可特异性地将强效抗微管药物DM1释放至HER2过表达的肿瘤细胞内。

EMILIA 试验是T-DM1 关键性的Ⅲ期研究，目的在于评价T-DM1 对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往接受紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗失败的HER2 阳性转移性乳腺癌的安全性和有效性。入组991例，随机分入两组。结果表明，T-DM1 单药治疗较拉帕替尼联合卡培他滨显著降低患者疾病进展或死亡风险（中位PFS 期分别为9.6个月和6.4 个月，风险比为0.65,P <0.001），更加可喜的是，接受T-DM1 治疗的患者死亡风险也显著降低（中位生存期分别为30.9个月和25.1个月，风险比为0.68,P <0.001），客观有效率分别为43.6% 和30.8%（P <0.001）。T-DM1组患者3到4级不良反应的发生率较拉帕替尼组低（41%和57%），而血小板减少和血清转氨酶升高在T-DM1组要高，腹泻、恶心、呕吐、皮疹的发生率则在拉帕替尼组高。同时该研究也显示T-DM1对于改善患者生活质量的优势。总之，T-DM1可以显著延长既往接受曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS与OS,而且毒性较拉帕替尼组低，其总体耐受性良好。这一结果与之前Ⅱ期TDM4450g研究报告一致。基于这一结果，美国FDA于2013 年2 月正式批准T-DM1 作为治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的药物。

晚期乳腺癌患者不能从**切除术中获益

2013 年S**S 上，来自印度的Rajendra Badwe教授报道，对转移性乳腺癌患者进行初始化疗有效后，放疗和手术切除乳腺肿瘤和腋窝淋巴结不会提供额外益处。该研究共入选350例患者，其中局部区域治疗（LRT）组173例，无LRT（No-LRT）组177例。中位随访17个月，共有218例死亡（LRT组111例，No-LRT组107例）。两组中位OS 期分别为18.8 个月和20.5 个月（P =0.80），2年OS率分别为40.8%和43.3%.另一项试验将未经过治疗的转移性乳腺癌患者随机分配到手术切除原发肿瘤组和非手术组，结果与印度学者报道的相似。以上结果表明，那些接受**切除术和腋窝淋巴结清扫联合放疗的患者，与单用药物治疗的患者比较，OS并未延长。

受体阳性低复发风险的年龄较**腺癌患者接受保乳术后进行放疗的绝对益处很小

PRIME Ⅱ是一项有关乳腺癌低危、高龄人群术后放疗的Ⅱ期试验，该试验将年龄为65岁的1326例患者随机分配到术后放疗组（658 例）和不放疗组（668 例），而评估放疗在这组人群中的作用。结果显示，放疗组

与不放疗组患者的同侧乳腺肿瘤复发（IBTR）率分别为0.6%和2.7%（P =0.004），5年OS 率分别为97.0%和96.4%（P =0.5%）。两组患者区域复发（0.5% 对0.8%）、对侧乳腺癌（0.5%对0.7%）和远处转移（0.3%对0.5%）均无显著差异。另外，无乳腺癌生存率分别为98.5%和96.4%（P =0.03），出现这种差异是由于在不放疗组患者中IBTR 更多。上述研究表明，未接受放疗者的5 年IBTR 率仅为2.7%.虽然放疗显著降低IBTR率，但绝对数非常少，且放疗并未降低区域复发、远处转移和OS率。因此，对年龄较大的受体阳性低复发风险乳腺癌患者，在保乳术后进行放疗的绝对益处很小，可能内分泌治疗就已足够。

小结与展望

乳腺癌的预防除了TAM或雷洛昔芬以外，对于绝经后妇女，新的临床试验结果表明，芳香化酶抑制剂依西美坦和阿那曲唑有可能成为一种新的选择。

由于目前诸多的抗HER2 靶向药物及可能逆转耐药的mTOR 抑制剂的参与，HER2 阳性乳腺癌治疗有了更多选择。在此基础上，优化治疗方案和治疗顺序、谨慎评价双靶向药物联合化疗的安全性成为新形势下值得深入探讨的课题。对于早期乳腺癌辅助治疗，新的靶向治疗药物的参与，传统给药方式的改进，内分泌治疗药物服药时间的延长都为进一步降低早期乳腺癌复发转移风险提供了可能。

随着分子生物学研究的进展，对乳腺癌本质会有更深入的了解。在此基础上，将会开发越来越多针对特定靶点的分子靶向药物并快速进入临床研究。同时，我们将发现越来越多新型的潜在预后和预测标志物以判断患者预后和指导临床治疗。多中心、大规模Ⅲ期临床试验也会越来越多，其结果将不断改变、更新我们的临床实践。

作者：中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河

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