神经系统的不良反应在免疫相关不良反应中发生率较低，如垂体炎、脑炎、视神经炎、脊髓炎、重症肌无力等，虽然少见，但往往一旦出现就为严重的不良反应，治疗不当，可能危及患者生命。但由于神经系统疾病的一些非特异性表现，以及获取标本的不易，使得鉴别诊断也不容易。下面走进一例免疫治疗过程中发生脑淀粉样血管病，并得到成功救治，并且再次重启免疫治疗，病人明显获益，为临床工作者提供参考。

病史

患者，男性，65岁，因“咳嗽伴声嘶2周”入院。患者2021年1月出现咳嗽伴声嘶症状，无胸闷、胸痛，无发热、盗汗。既往无相关免疫系统疾病病史。有吸烟史40年，1600年支。

2021年1月28日，患者查胸部CT，结果示左肺上叶舌段中央型肺癌合并原发阻塞性肺不张，左肺上下叶发现两枚磨玻璃结节（图1）。1月30日，患者接受头部MRI检查，结果未见明显异常。1月31日，对患者行B超下锁骨上淋巴结穿刺术，术后病理提示转移性低分化癌伴坏死，结合免疫组化结果，判断符合鳞状细胞癌表现。2021年2月1日，患者接受骨扫描，结果示：全身骨代谢正常。2月13日，二代测序（NGS）结果示：EGFR（-），ALK（-），ROS1（-）。2月15日，免疫组化检查结果示：PD-L1（肿瘤细胞95％＋）。

图1 患者基线胸部CT（2021年1月28日）

临床诊断

左上叶中央型肺鳞癌，cT2bN3M1a，IV期，PS评分为1分；EGFR（-），ROS1（-），ALK（-），PD-L1（肿瘤细胞95％＋）。

临床治疗

患者为IV期鳞癌患者，PD-L1高表达（95%+)），符合一线免疫治疗的适应证，于2021年2月22日起接受信迪利单抗200mg（每3周1次）方案治疗。

疗效及不良反应

治疗2个周期后，2021年4月8日，患者复查胸部CT示病灶较前缩小，疗效为部分缓解（PR）；5月20日患者复查胸部CT，病灶持续缩小（图2）。

图2 患者经2个周期（A）及4个周期（B）治疗后胸部CT情况

（A）2021年4月8日影像学资料；（B）2021年5月20日影像学资料。

自2021年6月底开始，患者出现反复一过性抽搐，行头颅磁共振及SWI检查（图3），提示双侧大脑近皮层多发微出血灶，考虑脑淀粉样血管变性。请神经内科会诊，考虑可能与PD-1免疫治疗有关，予甲泼尼龙500mg冲击治疗3d后逐渐减量，同时予以左乙拉西坦、补钙、补钾等综合治疗后患者症状明显好转。

图3患者头颅SWI影像资料（2021年8月7日）

预后与随访

患者随后再次接受每3周1次信迪利单抗200mg方案治疗。2021年8月15日，患者复查胸部CT示病灶持续缩小。最近一次复查为2022年10月20日，结果显示病灶稳定（图4）。患者仍接受信迪利单抗治疗中。

图4 患者继续接受免疫治疗后及最近一次随访的胸部CT情况

（A）2021年8月15日影像学资料；（B）2022年10月20日影像学资料。

讨论

本例患者在接受免疫治疗后，出现了少见的中枢神经系统不良反应，经过及时的诊断及干预治疗后，患者未再出现抽搐症状，为了患者长期生存，再次重启免疫治疗，患者病情控制稳定。

免疫相关神经系统不良反应发生率较低

关于ICIs的神经系统不良反应发生率的报道相对较少，一项回顾性调查分析表明，PD-1抑制剂发生神经系统不良反应的发生率为6.1％，CTLA-4抑制剂致神经系统irAEs的发生率为3.8％，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂为12.0％。Cuzzubbo等对接受免疫治疗并发生神经系统irAEs的27例患者进行分析，结果提示神经系统irAEs发生的中位时间为6周（1～74周），并且与肿瘤应答反应相关。在另外两项研究中，Spainn等与ZiZimmer等3发现，在接受免疫治疗发生irAEs的患者中，分别有80％和75％的患者的神经系统irAEs发生于开始接受免疫疗法的前4个月内。本例患者的神经系统不良反应发生于接受免疫治疗后14周左右。

脑淀粉样血管病是什么？

本例患者在接受免疫治疗4个周期后，出现了脑血管淀粉样病变，目前关于免疫治疗后出现脑血管淀粉样病变的报道较少。脑淀粉样血管病（CAA）是指β淀粉样肽沉积于脑和软脑膜的中小血管内。一般来讲，CAA常常无症状，但它是老年人原发性脑叶出血（ICH）的重要病因。CAA也可表现为一过性神经系统症状，主要表现为反复、短暂（数分钟）的无力、麻木、感觉异常或其他皮质症状，这些症状可平缓扩散至相邻身体部位。在一项研究中，14％的CAA患者发生了一过性神经系统症状，阳性症状（阳性视觉先兆、肢体抽动）与阴性症状（视力丧失、肢体无力及言语障碍）一样常见。

脑淀粉样血管病如何治疗？能否免疫重启再次治疗？

在CSCO关于免疫相关不良反应的指南中，对于部分神经系统不良反应进行了分级及相应的建议，但是脑淀粉样血管病变并未提及。可以参照CSCO免疫相关不良反应总的分级原则，日常生活受影响的不良反应为G2，需要暂停免疫治疗，根据情况可以考虑激素治疗。当严重影响患者日常生活或危及到生命时，为G3～G4，此时需要永久停用免疫治疗，这是需要激素治疗，必要时给予大剂量激素冲击治疗。出现免疫不良反应后重启免疫治疗需谨慎，有研究表明，重启免疫治疗后约有一半的患者会再次发生免疫相关不良反应。因此，除了关注少见的免疫不良反应以外，对于是否需要重启免疫治疗的判断也应更加谨慎。患者经过激素治疗及重启免疫治疗后，病情继续好转。

小结

综上所述，对于免疫治疗后的神经系统不良反应，我们在关注常见的垂体炎及免疫介导脑炎的同时，也应当关注免疫治疗相关的脑淀粉样血管病等少见的神经系统不良反应，并及时予以干预治疗，以保证患者获得更好的生存获益。

参考文献

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