作者 佛罗里达大学 Kenneth Cusi 博士

众所周知，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与高血糖的严重程度密切相关。在血浆氨基转移酶水平升高的患者中，肝内脂肪蓄积程度不仅与血浆ALT水平升高幅度相关，还与胰岛素抵抗和脂肪性肝炎的严重程度有关。在临床工作中，肝脏超声检查可以协助诊断NAFLD,但这非常依赖于操作者的临床经验，而且敏感性一般。通过肝脏超声检查进行筛查，NAFDL患病率在17%——46%之间不等。如果使用敏感性和特异性都比较高的磁共振成像检查和质子波谱分析技术进行筛查，估计普通成年人群中约有1/3患有NAFLD,而血浆氨基转移酶水平升高的肥胖2型糖尿病患者中，NAFLD患病率更是高达80%.

目前，脂肪肝患者中脂肪性肝炎和肝硬化的患病率还不清楚，但是，一些采用肝活检的小型研究结果显示，合并NAFLD的2型糖尿病患者中，30%——60%患有脂肪性肝炎。

此外，不同种族间NAFLD患病率也有差异。非裔美国人似乎不易罹患NAFLD,但是，如果非裔美国人患有NAFLD,其发生NASH的风险与其他种族相似。目前认为，西班牙人中NAFLD患病率高于高加索人，但是，当这两个种族间肥胖程度和其他危险因素良好匹配时，NAFLD和NASH患病率也非常接近。总的来说，目前仍无一项良好设计的研究在2型糖尿病患者中评估NASH诱发肝硬化的患病率（5%——10%?），但是，在隐源性肝硬化患者中，约1/3患有糖尿病。糖尿病本身似乎也可加速NASH的自然病程，合并糖尿病的NASH患者发生肝硬化和肝细胞癌风险增加7倍以上。

NASH的发病机制是多因素的，与胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、多种可导致肝细胞炎症反应与凋亡的机制、以及肠道菌群异常有关。我个人认为，NASH发病的主要诱发因素是脂肪组织功能异常和胰岛素抵抗。脂肪组织功能异常可以引起脂肪组织分解增加和血浆游离脂肪酸水平升高，进而促使毒性脂质代谢产物在肝细胞内蓄积，例如二酰基甘油、神经酰胺和酰基肉毒碱，最终诱导肝细胞凋亡，炎性反应旁路被激活，并导致内质网应激、线粒体功能异常、活性氧簇形成。

如果患者合并脂肪肝，提示临床医师应该进一步行糖尿病筛查，至少应检测血浆HbA1c水平。1型糖尿病、2型糖尿病以及NASH患者发生大血管并发症和心血管疾病风险显著升高，但是，关于脂肪性肝炎在大血管并发症发生发展中的作用仍有争议。NASH患者长期高胰岛素血症可能是心血管疾病发生的一个重要危险因素，但两者之间是否有因果关系目前还不确定。

NASH的诊断

NASH诊断的难点主要涉及4个方面：①由于NASH患者几乎无任何症状，仅有极少数患者会出现右上腹不适，导致很少会引起临床医师和患者的重视。②对NASH自然病程的认识不足，导致无法区分哪些患者需要治疗，哪些患者需要随访。③缺少可靠的无创性筛查试验。④迄今为止，尚无任何药物试验被证实能够诊断NASH.

众所周知，在诊断NASH之前，必须排除其他可导致肝脏脂肪变性的病因，特别是大量酒精摄入（男性饮酒>21杯/周，女性饮酒>14杯/周）。NASH确诊必须要通过肝活检组织学检查。如果不进行肝活检，很难鉴别单纯脂肪变性（不太可能会导致恶性肝脏疾病）与NASH,当前诊断的难题是哪些患者需要进行这项有创性检查。目前，通常会采用下述3条作为肝活检的指征：①为了在高危患者中确诊NASH.②根据肝纤维化的严重程度判断预后。③已在临床试验研究中登记的患者。

在与患者进行沟通时，需要仔细讨论评估肝活检检查的风险和获益。总的来说，据估计约有30%至40%的2型糖尿病患者合并NASH,或伴有疾病快速进展风险。血糖控制欠佳、且血浆氨基转移酶水平明显升高的肥胖2型糖尿病患者，尤其是当患者还合并有肝硬化或肝细胞癌家族史时，这类患者极有可能会发生NASH和疾病进展。依我看来，在没有禁忌症的情况下，应该积极给予这类患者行肝活检检查以指导临床诊疗。一些血液常规检查和肝特异性生物标志物检查已被试验性用于NASH诊断，而且也取得了相对不错的效果，但尚未在临床工作中得到充分验证。血浆细胞角蛋白18被认为最有希望用于NASH的诊断，但遗憾的是，未能取得预期的效果。

NASH的治疗

生活方式治疗是NASH治疗的关键，通常认为，随着体重逐渐下降，NASH患者的血浆氨基转移酶水平和肝脏脂肪变性程度会逐渐改善。但是，生活方式治疗对NASH患者肝坏死性炎症和纤维化的影响目前仍未达成一致。此外，给予NAFLD患者行减重手术治疗或许也有助于改善脂肪性肝炎，但目前仍需要长期前瞻性研究评估减重手术对肝脏纤维化和NAFLD自然病程的影响。一般来说，虽然NASH本身并不是减重手术治疗的指征，除非患者已确诊合并肝硬化，否则它也不是减重手术的禁忌症。

目前认为，他汀类药物和贝特类药物都可安全用于NASH患者，甚至在一些小型的非对照临床研究中，他汀类药物和贝特类药物还被证实可以改善肝脏脂肪变化和坏死性炎症（但大多数研究得出的是中性结果）。过去十余年期间，我曾给予很多NASH患者他汀类药物或贝特类药物治疗，从小剂量起始，且密切监测患者AST和ALT水平变化，治疗期间从来没有碰到过一例不良事件发生。他汀类药物或贝特类药物治疗期间，应给予患者肝损伤症状和体征识别指导，并定期监测血浆氨基转移酶水平。

此外，熊去氧胆酸（UDCA）、己酮可可碱和美曲普汀（用于遗传性脂肪代谢障碍患者）也都被用于试验性治疗NASH患者，但不同研究所得出的结论并不完全一致。维生素E（每日800IU）已被证实可以有效治疗无糖尿病的成年NASH患者，但在儿童和8–17岁青少年患者中使用经验较少。

迄今为止，只有少数几种药物被试验性用于在2型糖尿病患者中治疗NASH.多项随机对照临床试验研究结果显示，二甲双胍对NASH患者的自然病程无明显影响。肠促胰岛素类药物艾塞那肽（ClinicalTrials.gov identifier NCT01208649）和利拉鲁肽（ClinicalTrials.gov identifier NCT01237119）用于治疗NASH的临床试验目前还在在进行中。Cusi等发现，胰岛素治疗或有助于改善肝脏脂肪变性，但其对肝脏组织学的影响仍不清楚。

在吡咯列酮治疗NASH患者（肝活检确诊）的临床试验中，与安慰剂相比，噻唑烷二酮（TZD）治疗后，通过肝活检证实糖尿病前期和2型糖尿病患者肝脏组织学分别改善了73%和24%（P<0.001）。最近，在一项为期18周的临床试验中，共纳入了101例NASH患者，Cusi发现，与安慰剂相比，吡咯列酮治疗组所有代谢参数和肝脏组织学参数都出现显著改善。此外，吡咯列酮治疗组受试者肝脏纤维化也有轻度改善，提示吡咯列酮治疗或有助于逆转NASH的自然病程。更重要的是，Cusi还发现，吡咯列酮治疗3年期间，NASH患者代谢参数和肝脏组织学参数出现持续的改善。

关于噻唑烷二酮类药物长期治疗安全性问题一直存有很大的争议。多项研究提示，罗格列酮治疗有可能增加患者心血管疾病风险；但在2013年，美国食品与药品监督管理局（FDA）发现，罗格列酮与心血管疾病风险增加无关。然而，仍需注意的是，在心脏舒张期功能障碍患者（糖尿病患者中相对比较常见）中应谨慎使用噻唑烷二酮类药物，同时，还应该警惕噻唑烷二酮类药物治疗有诱发充血性心力衰竭的风险。此外，女性患者长期接受噻唑烷二酮类药物治疗也有可能会加重骨质疏松的风险。

一项最新的回顾性研究结果显示，吡咯列酮治疗带来的获益大于风险，例如吡咯列酮治疗有助于降低2型糖尿病患者的心血管疾病风险，并能够延缓遗传易感人群从糖尿病前期向2型糖尿病进展。而且，最新的证据也显示，噻唑烷二酮类药物治疗似乎并不增加膀胱癌风险。

我的经验

上述内容显示，目前在2型糖尿病合并NASH患者的管理上仍存在诸多挑战。我本人选用的诊断方法具有高度个体化，充分考虑患者脂肪性肝炎发生风险（需要结合患者血浆ALT水平和肝脏超声检查结果综合判断），并努力区分单纯性脂肪变性（有肝脏脂肪蓄积，但无坏死性炎症和纤维化）与脂肪性肝炎。

当前，考虑到2型糖尿病合并NAFLD患者的绝对数量非常庞大，仅能给予高危患者（例如肥胖和血浆AST、ALT水平升高的2型糖尿病）进行肝脏超声筛查，直至有更准确的无创性生物标志物或影像学检查方法用于临床。根据患者具体情况，确定NASH和肝硬化发生风险高的患者，并考虑给予这些患者行肝活检检查。同时，我们还应与肝脏病学家、以及那些愿意参加临床试验的学术中心密切合作。

NAFLD的治疗应是一个综合治疗的过程，包括改变生活方式、减少碳水化合物摄入、以及药物治疗等。然而，到目前为止，NAFLD的治疗方法还是非常有限的。仅有吡咯列酮一种药物被证实能够安全有效的用于治疗合并NAFLD的糖尿病前期和2型糖尿病患者。有研究提示，维生素E治疗也有可能会对NAFLD患者有益，但仅在那些没有糖尿病的患者中得到证实（尚未被试验性用于2型糖尿病患者）。最新的临床试验研究显示，奥贝胆酸也有望用于治疗NAFLD患者，其中包括相当数量的糖尿病患者。但是，研究期间，许多患者出现了皮肤瘙痒和血浆LDL–C水平升高等不良反应，还需要更多的长期临床研究进一步调查该药的安全性。此外，目前还有多种NAFLD治疗药物正在进行临床试验。

随着吡咯列酮的安全性和有效性进一步得到证实，会有更多的患者和医务人员愿意接受肝活检检查，并作为指导临床治疗的依据。同时，也有许多患者可能会选择经验性治疗，但这种方法的局限是诊断不清，治疗价值不确定。此外，我们还必须牢牢记住一点，对于NASH患者而言，中止吡咯列酮治疗有可能会导致疾病复发。

综上所述，在更深入的了解NASH,积极提高NASH诊疗方法的同时，内分泌医师应站在NASH诊疗的最前线。我能想象的出，在不久的将来，内分泌医师会像筛查和治疗糖尿病大血管、微血管并发症一样，在2型糖尿病患者中筛查和治疗NASH.我希望，给予NASH患者早期干预能够逆转疾病自然病程，预防终末期肝脏疾病。