近些年，对靶向癌基因和非小细胞肺癌（NSCLC）分子驱动因素的研究发现，高达50%的亚洲NSCLC患者携带表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，且主要为EGFR 19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R突变。随着基因检测技术的不断更新，罕见基因突变及复合基因突变也随之被发现，虽然其发生率低，但类型多样。目前，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的敏感性机制仍未完全明确，也未发现专门针对EGFR罕见基因突变的药物上市。本文对临床中发现的1例肺癌EGFR 21号外显子L833V/H835L罕见基因复合突变病例的治疗进行分析，旨在为肺癌靶向药的选择提供参考。

病例资料

患者女性，44岁，汉族，于2022年2月开始出现咳嗽、咳痰，痰中带血，偶感胸闷，无呼吸困难、胸痛等其他症状，未予重视。后因上述症状加重，查胸

片示：右侧胸腔积液；胸部CT示：右下肺占位；肺穿刺活检病理结果示：腺癌；胸水脱落细胞学检查未见异型细胞。2022年3月2日，PET-CT结果示：右下肺癌伴淋巴结双肺内、右侧胸膜多发转移可能，右侧胸腔积液；胸水B超提示大量胸腔积液。给予胸腔引流，并于2022年3月6日起行顺铂30 mg（d1、d3）胸腔用药，2022年3月10日起行培美曲塞二钠0.8 g（d1）+顺铂30 mg（d1、d2）全身化疗。肺穿刺活检标本基因检测示：EGFR 21号外显子p.H835L、p.L833V突变。2022年3月3日，B超结果示极少量胸腔积液。因基因检测结果提示EGFR少见位点敏感突变 ，予以埃克替尼125 mg po tid靶向治疗 。2022年4月28日，胸腹部增强CT评估病情稳定（SD）（图1），排除禁忌后继续予以埃克替尼125 mg po tid靶向治疗。

图1口服埃克替尼近1个月肺部CT图像

（2022年4月28日）

2022年7月3日，胸腹部CT结果（图2）与2022年4月28日CT结果大致相仿，疗效评价为SD，但癌胚抗原（CEA）水平较前升高。该患者分别于2022年7月6日、2022年8月10日、2022年9月22日、2022年10月29日完成“培美曲塞注射液0.8 g（d1）+顺铂注射液30 mg（d1~d4）+埃克替尼片125 mg tid”方案4个疗程的治疗。患者治疗2个疗程后（2022年9月19日），胸腹盆腔增强CT结果（图3）提示肺部病灶较前缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。2022年12月5日，患者肺部CT结果（图4）提示病灶较前稳定，头颅MRI结果提示左侧额部异常信号，考虑转移，患者有头疼、呕吐不适，拒绝全身治疗，自行回当地医院进行头颅放疗。

图2 埃克替尼联合化疗前肺部CT图像（2022年7月3日）

图3 埃克替尼联合化疗两个周期后肺部CT图像

（2022年9月19日）

图4 埃克替尼联合化疗近5个月肺部CT图像

（2022年12月5日）

分析讨论

EGFR-TKIs是一类小分子药物，主要作用于细胞内酪氨酸激酶区，通过阻断EGFR信号通路起到抑制肿瘤细胞生长增殖、侵袭和转移的作用。已发现的EGFR基因突变有200多种，其中19del及21号外显子L858R突变是最普遍的突变类型，约占所有EGFR突变的90%，被称为EGFR基因常见突变或EGFR基因经典突变。多个临床研究表明，相较于传统化疗，伴EGFR突变的肺癌患者对EGFR-TKI单药治疗的敏感性更强，总有效率（ORR）达70%以上，中位无进展生存期（PFS）可达9.6~18.9个月，中位总生存期（OS）达21.6~34.1个月。本例患者基因检测结果显示EGFR 21号外显子L833V/H835L罕见基因双重突变，针对该患者的治疗策略给予以下分析。

2.1靶向治疗研究发现，EGFR基因罕见突变发生率约占8.4%～15.5%，包括G719突变、E709X突变、19号外显子及20号外显子插入突变、T790M突

变、S768I突变、L861Q突变等。复合突变在NSCLC中并不少见，约占所有EGFR突变的2.75%~14%。双重突变的频率高达6%，约三分之一的双重突变类型为G719/E709、G719/S768、G719/L861、L858/E709和L858/T790。EGFR复合突变大致可分为三类：双经典突变、经典突变与罕见突变共存、不同罕见突变共存。Xu等研究发现，在所有复合突变 中 ，双 经 典 突 变 对TKIs的 敏 感 性 最 强（ORR：71.4%）。有研究证实，接受EGFR-TKIs治疗后，经典突变和罕见突变共存的复合突变患者比仅有罕见突变的复合突变患者预后更好。总体上，三类复合突变对EGFR-TKIs的敏感性由强到弱依次为：双经典突变、经典突变伴罕见突变的复合突变、不同罕见突变的复合突变。TKIs对EGFR复合突变患者的疗效可能受到各伴随突变对TKIs敏感性的影响。

在EGFR基因中，肺癌L833V和H835L罕见基因复合突变的发生率很低，临床报道的病例很少。有文献报道一例89岁男性患者EGFR基因21号外显子

L833V和H835L复合突变，采用吉西他滨单药化疗5个周期，化疗结束6个月后病情进展，二线使用一代EGFR-TKI吉非替尼250 mg qd治疗维持了34周。

2.2其他治疗策略对EGFR罕见基因突变患者使用EGFR-TKIs治疗效果不佳时，尽快改变治疗方案尤为重要。现阶段使用的其他治疗方案有化疗、免

疫治疗和抗血管生成治疗等。一项对EGFR-TKIs联合含铂两药（培美曲塞及卡铂）与吉非替尼单药一线治疗EGFR突变初治晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究发现，在344例新确诊的Ⅲ/Ⅳ期EGFR常见突变患者中，吉非替尼联合化疗的患者中位PFS达20.9个月，OS达52.2个月；吉非替尼单药治疗的患者中位PFS为11.2个月，OS为33.8个月：联合化疗组PFS与OS均比单药治疗组显著延长。尽管这次试验只包括常见突变患者，但根据之前的研究可知，部分罕见突变患者对化疗和TKI单药治疗的疗效均与经典突变相似或稍差，所以，EGFR罕见突变患者接受TKIs联合化疗的双重治疗也可能获得相似的效果，这仍需要大量的临床研究证实。

根据目前临床上针对EGFR基 因L833V和H835L罕见复合突变使用一代TKIs使病情维持稳定的报道，本例患者服用一代TKI埃克替尼，3个月内病情一直保持稳定，提示该L833V和H835L复合突变患者使用EGFR-TKIs有一定效果。临床考虑患者较为年轻，为使患者获得进一步的疗效而改变治疗策略，采取靶向治疗联合化疗，以期达到更好的治疗效果。

3总结与体会

临床尚未明确EGFR基因L833V和H835L罕见复合突变患者使用EGFR-TKIs联合化疗能否增加获益。本例患者口服埃克替尼病情维持稳定3月余

后更改治疗策略，使用埃克替尼联合化疗维持了近5个月。埃克替尼联合化疗是否能延长患者的OS尚不能确定，有待继续观察。临床上对于这类罕见基因突变患者尚无确切治疗方案，这就要求医师在工作中多关注这类患者的诊疗和病情的变化，积累数据，总结经验，为以后此类罕见基因突变类型患者的治疗提供参考。

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