尽管美国食品和药品监督管理局（FDA）批准的抗抑郁药物数量越来越多，但许多患者的治疗无反应，还有一些患者抑郁症状改善但有残余症状影响着日常生活。

一项有关5988名重度抑郁障碍成年人，且在进行抗抑郁药物治疗的自我报告调查显示，30.9%患者的抑郁药物有作用，31.2%部分缓解，37.9%患者没有作用。抑郁药物无作用的患者使用了更多的健康护理资源，基本都没有工作，工作效果也较差。

一项由930例重度抑郁障碍门诊患者参与的队列研究表明，67%（624）的患者在治疗3个月后有效，这就意味着三分之一无效。有效的患者中，66%（412）了缓解。但是在缓解的患者中，88%存在残留症状，包括焦虑、核心情绪症状、失眠症、躯体问题和疼痛，并与不同程度的功能下降有关。

如果患者尝试了不同药厂2种抗抑郁药物后，仍旧不能达到缓解，通常认为是难治性抑郁障碍。虽然在临床试验中，抗抑郁药物均表现了类似的疗效，但均有不同的作用机制，从而影响了在不同个体的作用效果。为获得更好的临床效果，医师应该考虑不同种类抑郁药物的作用机制。

如，可以根据患者的特定症状是否指示单胺类路径功能失调，临床医师就尽可能的选择单胺类、去甲肾上腺素或5-羟色胺类药物。不同种类的抗抑郁药物对3条单胺类路径有特定的改变。改变这些路径可以带来治疗的获益或产生不良反应。三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂，可能会导致耐受性和安全性问题，但对通常更为安全的选择性5-羟色胺抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂没有反应的患者应用此类药物效果较好。临床医师应该根据抗抑郁药物的作用机制选择治疗难治性抑郁障碍。