第二炮兵总医院 李全民

蛋白尿不仅是糖尿病肾病的突出特征和诊断条件，也是影响糖尿病肾病进展的重要因素，并且是糖尿病肾病治疗的核心环节。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的慢性肾脏疾病新分期标准中，在原有肾小球滤过率（eGFR）分期的基础上，将eGFR和尿蛋白结合，制定了新的分期方法，这种新的分期方法对肾脏疾病的终点事件和死亡有更强的预测作用，也充分体现尿蛋白在糖尿病肾病病情进展中的重要作用，因此减少蛋白尿是延缓糖尿病肾病病情进展的重要治疗措施。

目前，减少糖尿病肾病蛋白尿的主要治疗措施是应用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，许多研究结果显示，RAS抑制剂可以降低蛋白尿、延缓糖尿病肾病进展速度。为巩固蛋白尿减少的治疗效果，指南建议血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）应该用至降压允许的最大剂量，但临床工作中看到应用RAS抑制剂减少蛋白尿常常不能达到很好的治疗效果。因此，研究更多减少蛋白尿的治疗措施，是延缓糖尿病肾病进展的热点。近年来，减少糖尿病肾病大量蛋白尿的研究主要集中在下列几个方面。

内皮素受体拮抗剂

内皮素受体拮抗剂通过扩张血管、增加一氧化氮合酶等流体动力学机制及抗氧化、抗炎等非流体动力学机制减少蛋白尿。许多动物实验及小型临床研究证实了内皮素受体拮抗剂减少蛋白尿的作用。但在多中心临床研究中发现，在ACEI/ARB基础上加用内皮素受体拮抗剂，虽然可以减少蛋白尿，但终因会导致体液潴留及心血管疾病事件增加而提前终止研究。近期发现，ACEI/ARB+小剂量内皮素受体拮抗剂，可以显著减少糖尿病肾病患者蛋白尿，而不增加水肿风险。

舒洛地特

舒洛地特是一种外源性糖胺聚糖，可以通过抑制肝素酶-1、减少高血糖和对肾小球毛细血管基底膜（GBM）的破坏作用，协助恢复GBM和肾小球系膜上的糖蛋白和电荷屏障，通过抑制高糖介导的转化生长因子-β1表达，从而减少肾小球系膜基质和胶原表达。许多研究发现，其对糖尿病肾病具有很好的降低蛋白尿的作用，但近期发表的一个多中心研究显示，1248例糖尿病肾病大量蛋白尿患者，在RAS抑制剂基础上应用舒洛地特，并没有减少肌酐倍增及肾脏终点事件，研究提前终止。

巴比索隆

巴比索隆是一种最有效的抗氧化基因转录因子活化剂，通过激动转录因子NF-E2相关因子2（Nrf-2）达到抗氧化作用，是近年来降低糖尿病肾病蛋白尿研究的热点。但2014年《新英格兰医学杂志》发表涉及2148例糖尿病肾病酮症酸中毒Ⅳ期的临床研究，由于巴比索隆组心血管事件增加，研究提前终止。

雷公藤多苷

雷公藤多苷在狼疮性肾炎及原发性肾小球肾炎患者中已广泛应用，其减少蛋白尿的主要机制是抗炎、抗免疫。在糖尿病肾病动物模型中发现雷公藤多苷与缬沙坦比较，具有更好的降低尿蛋白、延缓肾功能的作用。国内小样本研究显示，雷公藤多苷治疗糖尿病肾病有显著减少尿蛋白的作用，但这种结论还有待多中心临床研究证实。

维生素D受体激活剂

流行病学研究显示，2型糖尿病患者维生素D3水平较低的人群，微量白蛋白尿的发生率较高。VITAL研究中发现，维生素D3受体激动剂帕立骨化醇治疗糖尿病肾病患者，可以降低尿蛋白20%,对肾功能具有保护作用。

糖基化终末产物受体拮抗剂

研究显示，ACEI或ARB+糖基化终末产物受体拮抗剂匹马吉定可以显著减少糖尿病肾病蛋白尿，延缓肾功能恶化。

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂

研究显示，部分DPP-4抑制剂具有减少糖尿病肾病蛋白尿的作用。利格列汀的Ⅲ期临床研究显示，糖尿病肾病患者在应用ACEI或ARB的基础上应用利格列汀可以降低蛋白尿30%左右，而且这种减少尿蛋白作用不依赖降糖作用。因此，目前正在进行一些利格列汀对肾脏终点事件影响的研究。

小 结

总之，减少蛋白尿是延缓糖尿病肾病进展的重要措施，是糖尿病防止肾病研究的热点，但是目前的研究靶点离临床治疗仍有一定距离，有待同道们共同攻克。