强心苷的最初使用可以追溯到遥远的古埃及时代。1542年，德国学者Fuchsius创造了洋地黄这一通用词汇来命名洋地黄类植物。1785年，William Withering出版了第一部系统论述洋地黄药理作用的著作。此后内科医生开始使用地高辛制剂治疗水肿、心律失常和慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）。1997年公布的著名的DIG试验结果，再一次奠定了地高辛在CHF中的治疗地位。时至今日，地高辛不仅是缓解CHF患者症状必不可少的最常用药物之一，而且也是控制心房颤动（atrial fibrillation，AF）患者静息时心室率的常用药物。

1 地高辛的作用机制

地高辛的主要作用机制是抑制细胞膜Na+-K+-ATP酶（钠泵）的α亚单位，促进Na+-Ca2+交换，细胞内Ca2+浓度升高，后者作用于收缩蛋白导致心肌收缩力增强。目前尚无证据表明长期服用地高辛可以使人心肌的钠泵上调。此外，地高辛还可提高CHF患者压力感受器的敏感性，抑制房室结传导，表明地高辛具有重要的副交感神经作用。

2 地高辛的药理学效应

2.1 地高辛血流动力学效应
在正常个体，地高辛明显增强心肌收缩力，心输出量并无改变。原因可能与全身血管阻力同时升高有关。在收缩功能降低和中心静脉压异常的窦性心律患者，地高辛可以提高左心室射血分数（LVEF），降低肺毛细血管楔压，增加静息和运动时的心输出量。在CHF患者，应用利尿剂和血管扩张剂使血流动力学稳定后，静脉注射地高辛疗法不改善肺毛细血管楔压和心输出量，但长期服用却能起到改善血流动力学的效果。

2.2地高辛神经内分泌效应
地高辛治疗CHF的有益效应还与其能够调节神经内分泌异常有关。低排量CHF患者，常常存在颈动脉窦压力感受器敏感性下降。地高辛可以提高压力感受器的敏感性，降低交感神经活性，增加迷走神经张力，抑制窦房结功能和减慢房室结传导。另有研究表明，地高辛可直接抑制交感神经系统。在所有能够增强心肌收缩力的药物中（多巴胺、多巴酚丁胺、β2受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、地高辛），只有地高辛具有这一作用。此外，治疗剂量的地高辛还可降低循环中的血管紧张素浓度和血浆肾素活性，阻止醛固酮的致血管和心肌纤维化效应。地高辛的上述作用通常呈剂量相关性，表现为小剂量时对心肌收缩力或血流动力学无影响，但明显降低心脏去甲肾上腺素的释放；治疗范围内剂量逐渐增加时，血流动力学明显改善，神经内分泌过程无进一步改变。

2.3地高辛电生理效应
治疗剂量的地高辛对心房肌具有明显的副交感效应，表现为传导减慢，房室结不应期延长，但不影响浦肯野传导系统。地高辛中毒可以导致致命的心律失常发生，但无心肌缺血时，治疗剂量的地高辛似乎并不增加心律失常的可能性。

3 地高辛的药代动力学

口服地高辛1~3h，片剂的吸收率为60%~80%，胶囊制剂的吸收率可达90%以上。吸收的地高辛6~8h后分布于全身组织。在一些患者，口服地高辛可部分被肠道细菌灭活，因此某些抗生素能够加速地高辛的吸收。最终地高辛大约有16%被分解代谢，其余则以原形自尿液中排出。肾功能正常者，地高辛的半衰期为36~48h；肾功能不全者的半衰期为3.5~5天。血液交换、腹膜透析、血液透析或体外循环不能清除体内的地高辛。就肾功能正常患者而言，地高辛仅维持量法每日口服大约7天即可达到稳定的血药浓度。

4 地高辛的临床应用

在美国，大约有170万患者因心力衰竭或AF接受地高辛治疗。虽然目前尚不清楚地高辛在收缩功能不全性心力衰竭患者的有益效应是否与血流动力学和（或）神经内分泌改善有关，但停用该药后病情迅速恶化的结果表明，地高辛的血流动力学效应非常重要。

4.1 收缩功能不全性CHF
几项研究评价了对于伴窦性心律的收缩功能不全性CHF患者，停用地高辛后的反应。结果表明，地高辛停用后，LVEF降低，运动耐量下降，心律和舒张压升高。证实了地高辛在控制此类患者症状方面的重要性。有关地高辛对死亡率的影响来自DIG试验。后者是有关地高辛应用最大的随机、安慰剂对照临床试验。试验结果表明地高辛不减少总死亡率，但可明显减少总住院率和因心力衰竭恶化而导致的住院率（P＜0.001），提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡影响为中性。

4.2 舒张功能不全性心力衰竭
DIG副试验中，纳入近1000例舒张功能不全性心力衰竭患者。结果表明，地高辛可以减少心力衰竭恶化的发生率，但对病死率无影响。

4.3 AF

地高辛因其价廉、良好的耐受性和易于监测血药浓度而成为AF室率控制策略的重要药物。但在交感活性明显升高的患者，如运动、失代偿性CHF或输注多巴胺、多巴酚丁胺时，单靠地高辛不足以满意地控制心室率，除非使用中毒剂量。目前倡导应用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂控制心室率，但所用剂量常常伴有较大的副作用。对于伴AF的收缩功能不全性CHF患者，控制心室率的最佳药物联合为地高辛和β受体阻滞剂；而对舒张功能不全性心力衰竭患者，地高辛和地尔硫或维拉帕米联合较为合适。在AF的节律控制方面，虽然地高辛似乎无效，但可降低交感型阵发性AF的发作频率。此外，地高辛不适用于多灶性房性心动过速患者。

5 地高辛的有效剂量与有效血药浓度

小剂量地高辛，其血药浓度（SDC）小于1ng/ml时，即已产生良好的血流动力学和神经内分泌效应。DIG试验中的地高辛作用具有双向性，当SDC为0.5~0.9ng/ml时可以降低死亡率，超过1ng/ml时死亡率增加。对于肾功能正常且未同时服用影响SDC药物的患者，地高辛0.125mg/d的SDC为0.8ng/ml。小剂量（0.125~0.25mg/d）服用时，SDC通常无需常规测定。

6 地高辛使用的一些特殊问题

6.1 地高辛药物相互作用与毒性反应
部分药物可能会影响地高辛的吸收、排泄和组织分布，加强或削弱其作用效果。奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮和华法令等可显著升高地高辛的SDC。在毒性反应方面，随着近年来人们对地高辛认识的深入，中毒的发生率已降至1%以下。中毒通常表现为心律失常、胃肠道反应和（或）中枢神经系统异常。这些毒性反应不仅呈剂量相关性，还与伴随情况有关，如肾功能异常、使用排钾利尿剂、心肌缺血和淀粉样变性等。有时必须区分一些反应是地高辛的作用（心电图ST段降低）还是过量（二度房室传导阻滞）、中毒（室性心律失常）以及超大剂量（室性心律失常和严重的高钾血症）。对于中毒和致命性心律失常或服用大剂量地高辛产生很高SDC的患者，从地高辛特异的抗血清中提取的纯化抗地高辛FAB片段通常具有良好的效果。

6.2 特殊人群
CHF中女性患者超过50%。DIG试验的回顾性分析表明，地高辛很可能增加女性患者的病死率。因此目前建议对经标准治疗后LVEF仍较低以及轻度活动或静息状态下即有症状的女性CHF患者，可谨慎给予小剂量地高辛治疗。老年患者肾功能往往较差，地高辛亦应谨慎使用。而对于不合并快速心室率反应的老年舒张性CHF患者，地高辛可能无益。心肌缺血时，钠泵受到抑制，地高辛的致心律失常作用增强，因此急性冠脉综合征或严重心肌缺血患者可不使用或小剂量使用。急性或恶化性CHF患者LVEF＜25%时，可口服或静脉注射地高辛。不推荐地高辛“弹丸”注射，因其可由于外周血管收缩而导致心力衰竭恶化。地高辛能够增加肺心病心力衰竭患者的心输出量，降低血液中去甲肾上腺素浓度。但对单纯的右心衰竭，尚无证据支持使用地高辛。排钾利尿剂易引起血钾降低，地高辛应用时较易出现心律失常，须注意补钾和补镁。

6.3 地高辛禁忌使用的一些情况
地高辛禁忌用于窦房结阻滞或二度、三度房室传导阻滞患者，除非安置永久起搏器。亦不适用于预激综合征、肥厚型或限制型心肌病以及心肌淀粉样变性患者。如果须行心脏电复律，应在复律前几天停用地高辛；若必须使用，须注意纠正血钾水平，并使用最低的能量复律。

7 结论

作为一种传统药物，地高辛仍然在CHF的治疗中占有重要地位。地高辛不仅适用于收缩功能受损的窦性心律心力衰竭患者和经标准治疗（包括ACE抑制剂和β受体阻滞剂）后症状和体征仍无改善的CHF患者，更适用于症状严重、LVEF＜25%、胸片提示心脏扩大的CHF患者。对于伴AF、心室率反应快或经各种最佳治疗仍有严重症状的舒张功能不全性心力衰竭患者，地高辛亦可应用。此外，地高辛还适用于控制AF患者较快的心室率。小剂量（0.125mg/d）使用时，可不考虑其是否具有适应症等因素。但当存在高龄、肾衰竭、急性心肌缺血或严重传导阻滞时，地高辛应避免使用或谨慎使用。