摘要：

结核分枝杆菌（MTB）是泌尿生殖系统疾病的一种未被充分认识的病因。IgA 肾病 （IgAN） 是全球肾小球肾炎的主要原因，已被描述为播散性 MTB 感染的罕见后果。在本病例报告中，我们介绍了与MTB相关的IgAN。在MTB流行地区，肾活检发现IgAN时应促使对MTB进行全面检查，以增加IgAN缓解的机会并防止不当使用免疫抑制。

案例展示：

一名41岁男性，既往健康，有2年的全身症状（发热、体重减轻和盗汗）进行性恶化和干咳病史。此外，他还发现慢性下背痛进行性恶化，无感觉或运动影响，右拇趾有疼痛性不愈合溃疡。在此期间，他多次到当地初级卫生保健诊所就诊，在那里他用痰液Gene Xpert（GXP）测试进行了两次MTB测试，结果均为阴性。他接受了对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（NSAID）和抗菌霜治疗脚趾溃疡的对症治疗。

他第一次接触我科是通过血管外科门诊，在那里他被诊断为右拇指不愈合的溃疡。血液检查显示炎症标志物显著升高（红细胞沉降率>130 mm/hr（正常范围：小于20 mm/hr）和C反应蛋白113 mg/ml（正常范围：小于10 mg/ml））。免疫球蛋白A（IgA）水平升高至6.2 g/L（正常范围：0.7-4 g/L），我们的实验室无法测量循环的IgA-MTB抗原复合物。抗脱氧核糖核酸酶B轻度升高，为259 IU/ml（正常范围：小于200 IU/ml），自身免疫抗体组合（抗核抗体、抗双链DNA抗体和抗中性粒细胞胞质抗体）呈阴性。人类免疫病毒（HIV）、乙型和丙型肝炎病毒以及梅毒检测均呈阴性。对于尿蛋白-肌酐比值（uPCR）升高至0.242 g/mmol，因此要求肾脏科会诊。

临床检查发现他血压正常，无发热，恶病质，无外周淋巴结病或水肿。触诊胸椎时发现压痛，无相关神经学影响。在试纸上，他有3+白细胞和3+红细胞，而尿液显微镜检查显示无细菌培养生长的颗粒管型。图1胸部X线片，显示双侧网状结节影。

进行了密集的MTB检查，包括诱导痰，其在GXP上测试MTB为痕量阳性，随后培养的MTB对利福平和异烟肼敏感。右拇趾溃疡活检显示坏死性肉芽肿性炎症，显微镜下可见孤立的抗酸杆菌。脊柱的磁共振成像（MRI）显示T6至T10节段的多节段连续性脊柱炎伴椎间盘炎，硬膜外和椎旁积液伴脊髓压迫，但无水肿，与脊柱MTB一致。未发送尿液GXP或尿液TB培养物。

肾活检共显示59个肾小球，其中4个为整体硬化，3个为节段硬化，1个显示存在细胞新月体。苏木精和伊红（H&E）显示具有弥漫性系膜细胞过多的肾小球，没有毛细血管内细胞过多的证据（图2（a）和2（B））。Jones乌洛托品银染色显示不存在双轮廓或尖峰，刚果红未显示任何淀粉样变性的证据。免疫组织化学染色显示系膜内弥漫性强伊加（3+）染色，在系膜旁区域内观察到少量IgA（3+）染色（图2（c）和2（d））。观察到IgM和C3的弱染色（1+强度）。IgG和C1 q染色均为阴性。根据Sethi等人，背景肾脏显示轻度肾小管萎缩和间质纤维化，慢性评分为2/10（轻度）。未发现肉芽肿和抗酸杆菌，也未培养出结核分枝杆菌。IgAN的诊断在播散性MTB（肺、脊柱和皮肤）的情况下进行评估。

多学科会诊（肾脏病学、骨科、感染性疾病和皮肤病学）建议一线MTB治疗延长12个月（2个月强化期-（利福平/异烟肼、吡嗪酰胺/乙胺丁醇），随后为10个月持续期（利福平/异烟肼））。开具血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利）治疗蛋白尿。在4个月随访时，患者主诉全身症状和背痛的显著改善，同时估计的GFR增加并且uPCR也改善。

图1：胸部X线片

图2：(a)过碘酸-希夫染色石蜡切片显示系膜细胞增生（箭头）和局灶性细胞新月形（星星）（x 100）。(b)肾小球高倍镜显示系膜细胞增多（箭头）（x 400）。(c)和（d）IgA-强肾小球系膜和局灶性肾小球系膜旁染色的免疫组织化学染色，早期内皮下沉积物也是可识别的（c）。偶见肾小球系膜染色较强，但未显示系膜细胞过多（d）。

讨论：

本报告描述了MTB情况下继发性IgAN的罕见病例。MTB的肾脏表现多种多样且异质，包括泌尿生殖系统结核、肉芽肿性间质性肾炎、淀粉样变性、治疗相关药物反应，但很少见肾小球肾炎（GN）。

IgAN是全球最普遍的肾小球肾炎原发性病因。全球流行率因种族和地理区域而异。在中国和日本，它占肾活检的40%，在欧洲占30%，在美国占20%。在非洲，IgAN在非洲黑人人口中似乎相对不常见和罕见。在对南非一家三级中心的原生肾活检报告的10年回顾性分析中，IgAN是原发性肾小球肾炎的罕见病因（占所有已确诊病例的5.8%）。此外，一项针对1980年至2004年间非洲肾活检结果的荟萃分析发现，IgAN的患病率为2.8%。造成这种情况的原因是多因素的，而且知之甚少。

MTB-IgAN的确切发病机制尚未明确定义，并且没有合适的疾病模型。在患有活动性MTB的患者的血清中已经证明了特异性针对分枝杆菌抗原的伊加，IgA抗体和分枝杆菌抗原的免疫复合物也是如此。假设IgAN的发病机制是由异常糖基化的IgA抗体引起的，其主要由粘膜定位的浆细胞响应于粘膜炎症而产生。MTB抗原可以刺激人粘膜表面上的γδΤ细胞活化和增殖以分泌大量T细胞分泌的转化生长因子β1（TGFβ1）。高TGFβ1水平刺激B细胞分化为浆细胞。这些浆细胞随后产生缺陷性IgA 1并促进IgA 1在肾脏的系膜区沉积。这些免疫复合物的沉积，以及随后的替代补体和凝集素途径的激活，以及由此产生的局部损伤，导致IgAN。血清中特异性IgA-MTB抗原复合物和高TGFβ1水平的鉴定和肾活检的证明，尽管我们实验室无法获得，但将加强MTB和IgAN之间的因果关系。此外，为什么某些个体发展这种对MTB的病理性伊加应答仍不清楚，需要进一步研究。

当MTB感染影响肾脏或泌尿生殖道时，诊断可能很困难。常规诊断方法包括：尿MTB培养物、尿GXP和尿脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）。尿镜检和分枝杆菌培养仍然是诊断泌尿生殖道结核分枝杆菌的金标准;然而，敏感性较低，据报道，在HIV阴性者中培养产率约为46%，且结果需要长达六周才能获得。尽管数据有限，但尿液和肾组织GXP已显示出对MTB相关肉芽肿性间质性肾炎（直接肾肉芽肿感染）的诊断前景。在Hillemann等人的荟萃分析中，GXP在尿液中的效用已被报道具有87%的灵敏度和91%的特异性。在这方面。尿LAM是诊断播散型结核分枝杆菌肾脏受累的有价值的诊断工具;然而，其效用仅在具有晚期免疫抑制的人免疫缺陷（HIV）阳性患者中得到证实，因此不适用于我们的病例。据我们所知，尿MTB培养物、GXP和LAM在MTB相关IgAN（间接免疫介导的疾病）的背景中的作用尚未被探索。早期分泌的抗原靶标-6（ESAT-6）是由MTB分泌的抗原，涉及MTB的毒力和致病性。来自中国的两个病例研究已经证明，肾组织的ESAT-6染色可以帮助诊断肾脏中的MTB。Li等人表明，当培养物为阴性且ESAT-6为阳性时，如果不提供MTB预防，则进展为具有免疫抑制的明显临床MTB的机会很高。另一方面，在IgAN和MTB的情况下，MTB治疗与蛋白尿和血尿的消退相关。

在我们资源有限的环境中，如果没有上面讨论的先进诊断技术，我们无法最终证明患者的播散性MTB感染确实是IgAN的原因;然而，蛋白尿的快速改善以及结核病治疗清除血尿加强了其因果关系。

参考文献：

【1】J. B. Eastwood, C. M. Corbishley, and J. M. Grange, “Tuberculosis and the kidney,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 12, no. 6, pp. 1307–1314, 2001.

【2】Y. Wang and Y. Tao, “Tuberculosis-associated IgA nephropathy,” Journal of International Medical Research, vol. 46, no. 7, pp. 2549–2557, 2018.

【3】N. Zhao, J. Y. Sun, H. P. Xu, and F. Y. Sun, “Early diagnosis of tuberculosis-associated IgA nephropathy with ESAT-6,” Tohoku Journal of Experimental Medicine, vol. 241, no. 4, pp. 271–279, 2017.

【4】B. H. Rovin, S. G. Adler, J. Barratt et al., “KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases,” Kidney International, vol. 100, no. 4, pp. S1–S276, 2021.