随着对肺癌研究的深入，越来越多的驱动基因突变被研究者发现。除最具代表性的表皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor,EGFR)基因发生突变及间变性淋巴瘤激酶（amupilastic lymphoma kiname,ALK)基因突变之外，还有诸多非常见的非小细胞肺癌驱动基因，通常认为，非小细胞肺癌的非常见突变，即罕见实变，常指代须率＜5%的致癌驱动基因突变。比如ROSI、BRAF、NTRK、HER2、MET、RET、EGER20外显子插入、NRGI、EGERI等。以下分别简要介绍这些基因改变的情况。

1.EGFR基因非常见突变

表皮生长因子受体（EGFR)是一种跨膜糖蛋白，位于7号染色体的7p21.14区。EGFR是酪氨酸激酶型受体，是ErbB家族成员，也可称为ErbB1或HERI。EGFR20外显子插入突变属于罕见的EGFR突变模式。通过全面的基因组图谱分析（comprehensive genomic profiling,CGP),一项包含14483例非小细胞癌病例的研究中，检测出1.8%的EGFR 20外显子插入突变，占总EGFR突变病例的12%,鉴定出的64种EGFR 20外显子插人模式中，最常见的是D770_N771>ASVDN(21%)和N771_P772>SVDNP(20%)。一项纳入2004-2012年的186例患者的研究显示，与基因突变阴性的非小细胞肺癌相比，EGFR20外显子插入在从未吸烟者和亚洲患者中更为常见，同时，EGFR20外显子插入突变患者的中位生存期与野生型癌症的生存期相似，比具有常见EGFR突变的患者的生存期短。此外G719X

S7681和L861Q非常见突变的发生率在3%左右，男性和吸烟者在这些EGFR非常见突变患者当中似乎占比更高。

2.ROSI基因易位

人类原癌基因ROSI位于染色体6q22.1带，也称MCF3或c-ros-1,编码一种受体酪氨酸激酶，在1%~2%的非小细胞肺癌中发挥驱动癌基因的作用，发挥作用的方式是ROS1与其他基因发生基因易位，包括CD74,SLC34A2、SDC4、EZR、FIG、TPM3、LRIG3、KDELR2,CCDC6、MSN、TMEM106B、TPD52L、CLTC、LMAl,其中最常见的是CD74。ROSl易位的识别方法为荧光原位杂交（nuorescent in situ hybridization,FISH)分离分析，或者通过些二代测序（nexi generation sequencing,NGS)平台识别。ALk与ROSI酪氨酸激酶的结构域部分同源，因而ROSI酪氨酸激酶对克唑替尼治疗敏感。一项针对非小细胞肺癌的基因检测筛选了1073名非小细胞癌患者，研究发现，在ROSI易位的患者中，肺

瘤组织学常为腺癌，且具有更高的分级趋势。对比ROSI阴性病例，ROS1阳性组以较年轻、从不吸烟的人群为主。

3.BRAF基因突变

B-Raf原癌蛋白（B-Raf proto-oncoprotein,BRAF)是KRAS的下游信号调节因子，是一种丝氨酸（苏氨酸）激酶，活化丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK)通路。BRAF突变见于1.5%~3.5%的非小细胞肺癌。这些突变最常发生于15外显子的V600E位点。BRAF突变最常见于黑色素瘤，在黑色素瘤中存在50%左右的突变几率，15外显子的V600E位点是最常见的突变点。BRAF突变通常采用PCR测序或NGS法检测。一项单中心病例研究显示，在2009-2013年诊断的63例肺腺癌患者中，BRAF V600E突变的病人更可能是轻度或从不吸烟者，而且进展期BRAF突变患者的预后显著优于非V600E突变患者（3年生存率24%vs0%)。

4.NTRK基因突变

原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase,TRK)家族包括TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，它们分别由神经营养因子受体络氨酸激酶（neurotrophic tropomyosin receplarkinase,NTRK)中的NTRKI、NTRK2和NTRK3基因编码，通常在神经组织中表达。在非小细胞肺癌中，NTRK发生的突变主要为NTRKI和NTRK2重排。既往针对91例患者的研究中，有3.3%的标本存在NTRKI融合,CD74、MPRIP、SOSTMI、TRIM24都是其可融合的对象。但是NTRK相关的临床及病理特征尚不明朗。

5.HER2基因突变

人类表皮生长因子受体2(HER2或ErbB2)是ErbB家族中的膜结合酪氨酸激酶。与EGFR(ErbB1)不同，HER2缺乏内源性配体。HER2基因突变被认为是致癌的潜在驱动因素，可表达于乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤和肺癌中。肺腺癌中检出HER2突变概率为1%~2%。既往研究测试了3800名肺癌患者，其中1.7%鉴定出HER2突变。另一研究对1478份肺腺癌样本进行EGFR(第19和21外显子）和KRAS(第2外显子）突变检测后，对阴性病例进行HER2突变（第19~20外显子）检测。共检测出25例HER2突变病例，占EGFR/KRAS/ALK阴性标本的6%,占总样本量的1.6%。其中，以20外显子的插入突变为主，占比96%.从病理分化程度上区分，有92%为中等或低分化腺癌。同时，HER2突变显著存在于从不吸烟者中。2010年一篇综合40例研究，共总结6135名病人的荟萃分析显示，HER2突变在非小细胞肺癌中预后显著较差。与突变不同的是，在非小细胞肺癌中，HER2扩增不是致癌的驱动突变，而是EGFR-TKIs耐药的次要机制之一。

6.MET基因异常

间充质上皮转移因子（the mesenchymal-to-epithelial transition,MET)基因位于7号染色体，是一种受体激酶，通过结合配体肝细胞生长因子（HGF)并诱导MET二聚化和自磷酸化，来激活酪氨酸激酶。在非小细胞肺癌中，多种MET激活机制已被确定，包括MET基因的突变、重排或扩增。外显子14跳跃突变最常通过NGS发现，而MET扩增可通过FISH或一些NGS平台检出。通过38028例患者的肿瘤基因组图谱分析，MET 14外显子跳跃突变在肺腺癌中检出率为3%,而包含36例肺肉瘤样癌患者的小样本研究中，MET14外显子跳跃突变识别检出率甚至可达到22%。MET基因扩增存在于1.4%~5.6%的未经治疗的非小细胞肺癌中。而对获得EGFR抑制剂耐药的EGFR突变肿瘤的患者进行检测，MET在病例中存在扩增的概率甚至高达11%~22%。在以往的研究中，IV期MET14外显子突变的非小细胞肺癌比IA期到IB期MET外显子更有可能同时发生MET基因组扩增。同时，MET基因扩增的患者预后明显较差。

7.RET基因易位

原癌基因RET(rearranged during transfection)位于染色体10q11.2带，编码一种细胞表面受体酪氨酸激酶，甲状腺髓样癌中常发生该基因改变。在非小细胞肺癌中，RET至少有12个不同的基因重排对象，包括KIF5B、CCDC6、NCOA4、MYO5C、EPHA5、TRIM33、CLIP1、ERC1、PICALM、FRMD4A、RUFY2、TRIM24,其中最常见的是KIF5B。一项针对936名非小细胞肺癌患者的研究显示，RET及其多种融合对象基因间的易位见于1%~2%的腺癌及腺鳞癌患者。同研究显示，RET基因改变的腺癌分化显著变差，更多患者（72.7%)小于等于60岁、常为从不吸烟的人群（81.8%),为实体亚型（63.6%),肿瘤常小于等于3cm伴有N2淋巴结转移（54.4%)。RET重排可以通过FISH、NGS和RT-PCR检测，但不能被免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC)法充分检测。在非小细胞肺癌中，RET重排独立于其他例如EGFR突变、ALK或ROSI重排之外，RET重排可能是非小细胞肺癌独立的致癌驱动因素。

8.NRG1重排

神经调节蛋白1基因（neuregulin 1 gene,NRG1)位于染色体10q23.1带。NRG1融合是多种肿瘤的驱动基因，重排对象包括CD74、ATPIBI、SDC4、RBPMS、SLC3A2、WRN、VAMP2、ROCKI、RALGAPAI、TNC、MDK、DIP2B、MRPL13、DPYSL2、PARP8、ITGB1等。其中，CD74最常见。NRG1基因融合在非小细胞肺癌中概率＜1%,在黏液腺癌中多见。通过NGS技术，在2079名肺腺癌患者中，有0.14%发生NRG1重排。通过高通量RNA测序，分析的8984个肿瘤的RNA序列数据表明，肺腺癌重排（SDC4-NRG1)发生率为0.22%。

9.FGFR1异常

成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)属于一个跨膜受体酪氨酸激酶家族，包含FGFR1~4,FGFR1位于10q染色体上。通过对329例患者手术切除的淋巴结进行荧光原位杂交（FISH)分离分析，结果显示FGFR1异常者为阴性，UICC病理分期为I~II期的病例中，扩增的发生率约为12.5%,肺鳞状细胞癌中扩增发生率为20.7%,较腺癌的2.2%、大细胞癌的13%明显升高。同时，FGFR1扩增可能是早期非小细胞肺癌患者接受手术治疗后的预后不良指标。另一研究应用二代测序（NGS)检测了143例I、II或II期鳞状非小细胞肺癌初治病例，发现有16.9%的FGFR基因突变。FGFR突变与淋巴结转移的风险增加显著相关。与没有FGFR突变的患者相比，具有FGFR突变患者的总生存和无病生存期显著减少，提示预后不良。

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