【 一般资料】 患者女性，46岁
【 主诉】 因反复发热6个月，黄疸10天入院。
【 现病史】 2009年3月初，患者夜间无明显诱因突发畏寒、寒颤后高热，当时未测体温，伴全身出汗，汗出后热退，未予特殊治疗，后症状好转。2009年4月再次出现无明显诱因发热，体温最高39.6℃，伴畏寒、乏力、纳差、多汗，无头痛、咽痛、咳嗽、胸闷气促、腹胀腹痛、皮疹、关节肿痛等，查血常规白细胞计数正常，当地医生诊为“感冒”，予补液治疗(具体不详)后症状好转。随后间歇性发作畏寒高热数次，发热间隔时间由20余天逐渐缩短至3、4天，每次发热持续时间短，当天体温可自行恢复正常，伴明显出汗、纳差、乏力，曾有一次感双膝关节不适，无皮疹、头痛等。多次查血象有轻度贫血，并有加重趋势，白细胞、血小板大致正常。5月检查发现肝功能异常，脾肿大，凝血酶原时间(PT)延长。至某肝胆外科医院就诊，查血常规：白细胞3.6×109/L，红细胞2.66×1012/L，血红蛋白(Hb)87g/L，血沉38mm/h;各项肝炎病毒指标均为阴性;自身抗体阴性;B超示胆囊炎，脾大，考虑“肝功能异常待查”予甘草酸二铵肠溶胶囊等保肝对症治疗后肝功能有所好转，但患者发热症状无改善。随后转至某中医医院就诊，拟诊“不明原因发热”入院。住院期间查血常规、血沉、肝功能基本正常;B超示颈部、腹股沟多发淋巴结肿大;血培养示“腐生葡萄球菌，耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)(+)”，中段尿培养为“变异链球菌”，考虑“脓毒症”，予利奈唑胺抗感染治疗2天后，患者体温曾正常1天，第3天再度出现发热，体温反复，最高达39.5℃，6天后停用利奈唑胺，改用左氧氟沙星，效果不佳。患者自动出院后至上海另一三甲医院就诊，拟诊“发热待查，自身免疫性肝炎”入院。住院期间查血常规示三系减少，肝功能示总胆红素、结合胆红素增高，白蛋白减少，肝炎病毒指标、各项自身抗体均阴性，血培养阴性;腹部B超及CT仍示肝大、脾大，曾予**、羟氯喹、尼美舒利、莫西沙星等治疗，体温控制尚可，偶有>38℃，但出汗仍较多，且逐渐出现胸闷、气促、腹胀及双下肢水肿。住院2周后，肝穿病理报告提示“肝寄生虫感染，倾向微孢子虫”;骨穿报告提示“组织胞浆菌病可能”，予卡泊芬净抗真菌治疗，但疗效不佳，患者逐渐出现皮肤、巩膜黄染，小便呈茶水样，伴肝区疼痛，腹胀加重。为进一步诊治至我院感染科就诊，查血常规示红细胞、血小板明显下降，外周血涂片示异形淋巴细胞1%，B超示肝脾肿大，以“不明原因发热：播散型组织胞浆菌病”入院。
【 既往病史】 否认外伤、手术史。否认输血史。否认高血压、糖尿病史。否认吸烟、酗酒史。否认结核、伤寒、血吸虫等病史。否认药物、食物过敏史。预防接种史不详。否认疫水毒物接触史。患者直系及旁系亲属无特殊遗传性疾病。
【 查体】 体温39.8℃，神志清，精神萎靡;贫血貌;皮肤巩膜轻度黄染;颈部及腹股沟等处可扪及绿豆大小肿大淋巴结;腹壁静脉无曲张，腹稍膨隆、软，剑突下及右上腹轻压痛，无反跳痛，肝肋下4~5cm，剑突下5~6cm，边缘钝，表面光滑质中，触痛(+)，脾脏AC线8~9cm，过脐，边缘钝，表面光滑，质软无触痛，墨菲(Murphy)征(-)，肝区叩击痛(+)，肠鸣音正常。
【 治疗经过】 诊治经过患者入院时已有明确的病史特点，也有病原学依据，但为何诊断依然不明?外院诊断不明的原因考虑如下。⑴患者以发热伴黄疸起病，症状缺乏特异性;病程进展过程中出现血常规三系进行性下降，肝脾肿大，骨髓象提示增生活跃，极易于血液系统疾病混淆。⑵外院骨髓穿刺已提示组织胞浆菌可能，但肝穿病理却又提示微孢子虫感染可能，表明组织胞浆菌与微孢子虫在形态学上极易混淆。⑶组织胞浆菌病发病率较低，临床上较少见，不同医生、不同医院对该疾病的理解有所差异，诊断发热相关性疾病时易漏诊。为明确诊断，须进一步采取哪些措施?为进一步明确诊断，入院后采取如下措施：①重新采集观察骨髓涂片及肝穿病理切片;②根据骨髓涂片及肝穿病理报告用药并定期复查骨穿以观察疗效，结合骨穿结果与治疗效果作出最终诊断。在使用抗真菌药物前对患者行骨穿，见巨噬细胞内大量荚膜组织胞浆菌(图1，箭头所示)。 随后予伊曲康唑抗真菌治疗，同时加强保肝退黄治疗及对症支持治疗。应用伊曲康唑3天后，患者体温逐渐降至正常，肝脏脾脏进行性缩小，肝功能逐渐好转。治疗1周后，患者体温再次升高达39℃，两下肺闻及较多湿音，查胸部CT示“两肺磨玻璃样改变，两下肺渗出性炎症改变可能，双侧少量胸水”，血白细胞及中性粒细胞升高，考虑合并肺部感染，予头孢吡肟、依替米星抗菌治疗，并加用甲泼尼龙抑制炎症渗出，患者体温恢复正常。治疗2周，随访骨髓穿刺示组织胞浆菌减少。治疗3周后，患者体温再次升高，最高达40.3℃，期间加用三代头孢，体温控制不佳，双肺呼吸音粗，左肺底可闻及湿音。腹软，肝脾肿大，脾脏肋下约5指，查尿常规可见白细胞，复查骨髓穿刺仍可见组织胞浆菌(图2)，且患者体温出现反复，脾脏较前增大，提示伊曲康唑对病原菌效果减弱。患者在伊曲康唑治疗期间，反复再次发热，应如何调整治疗方案?组织胞浆菌病治疗首选两性霉素B，该患者发病初期肝功能不全、血常规三系减低、低蛋白血症，应用两性霉素B存在禁忌证，遂给予伊曲康唑治疗，患者病情一度出现缓解、稳定。伊曲康唑是新一代的三唑类药物，单药应用最大的问题就是疗效的持续性不佳，长期应用可诱导变异耐药。目前患者病情反复，体温复燃，肝脾又出现肿大，且骨髓培养中仍有组织胞浆菌，考虑伊曲康唑疗效不稳定，遂停用伊曲康唑，改用两性霉素B脂质体，并予白蛋白、血浆支持治疗。随后患者体温恢复正常，两性霉素B脂质体治疗2周后，累计使用量为1.4g(100mgqd)，复查骨髓穿刺见组织胞浆菌明显减少(图3)，且患者未再出现发热，肝脏脾脏肿大逐渐缩小，肝功能好转，白蛋白正常，病情缓解，遂予以出院。患者出院后继续口服伊曲康唑序贯治疗，并且随访6个月，未出现复发。