UID
783534
�Ķ�Ȩ��
20
רҵ��
����
��ҽ��
�ʻ�
ע��ʱ��
2008-9-9
|
����ע�ᣬ�ύ������ѣ����ø���ܣ�����������ת������
����Ҫ��¼�ſ������ػ�鿴��û���ʺţ�ע��
x
һ��ǰ��
���ת¼���Ӳ�ͷ�е���P3��FOXP3���ĵ�����T��Treg��ϸ����Ȼ����������ϵͳ�У�����ά�������������ܡ�����ϵͳ����֯��̬�з������á�Tregϸ��ͨ�����ֻ�������Tϸ���Ļ�����������幦�ܣ��ر���ͨ�����ƿ�ԭ���ϸ���Ĺ���������Tϸ�������ǻ�����ͨ��������֢�ʹٽ���֯�������ٽ���֯����Tregϸ���ĵ������쳣��Tregϸ�����ܷ��ӵ��Ŵ�����ɵ��»��ʹ���߷�չΪ���������Լ�����������֢�Լ������������༲����
Tregϸ���������ڰ���������������������ֲ���ܣ����磬ͨ��ʹ��IL-2��С����������������ȻTregϸ�������������������ڽ���Tregϸ�����ơ��о���Ҳ��Ŭ������ԭ�����Եij���Tϸ��ת��ΪTregϸ��������Ƕ�Ͽ�ԭ����Tregϸ����
�����ձ������ѧ��Mikami N�Ͷ�����ѧ��Sakaguchi S����ƪ�����������˶�nTreg��tTreg��pTreg����iTregϸ���������ܵ�ϸ���ͷ��ӻ�������⼰��չ�����ڻ���Tregϸ���о��ķ��֣�������nTregϸ���������ܵķ����쳣��ε������������Լ�����������֢�Լ����ķ����������������������༲������ƪ�������������������nTregϸ����iTregϸ�����������༲�����յ��������ܣ��ر���������ֲ������¡�
����������Tϸ���ı�������
������T��Treg��ϸ����һ�ֶ��ص�CD4+ Tϸ����Ⱥ����Ȼ����������ϵͳ�У������������ơ���Щϸ�������Ա��ת¼���Ӳ�ͷ�е���P3��FOXP3����������������IL-2���壬CD25�Լ�����������ϸ������T�ܰ�ϸ����ԭ4��CTLA4����Ϊ�������ɲ��֡�
��Ȼ������FOXP3+ CD25+ CTLA4+ CD4+ Treg����ΪnTreg��ϸ������ά�������������ܺ���̬�Dz��ɻ�ȱ�ġ����������ݶ����У���CD25+ CD4+ Tϸ�����Ƴ�ʱ���ͻᷢ�����������Լ�������T1DM��������������״������θ������Щ��������ͨ���ؽ�CD25+ CD4+ Tregϸ����Ԥ�������⣬FOXP3ͻ��ᵼ����������ݶ����������Tregϸ��ȱ�ݣ��Ӷ�����IPEX������ȱ�ݡ����ڷ��ڲ���������x-�������ۺ�����
����Tregϸ�����������ܺ���̬�в��ɻ�ȱ�����ã����ǿ������ٴ������а����������Ͳ������߷�Ӧ�����磬����������������Tregϸ�����Ի������ǿ���������ߣ���Tregϸ���������������������Ժ���֢�Լ����Լ���������������ֲ���������ܷ��淢����Ҫ���á�
�����FOXP3+ Tregϸ���������ٲ����ģ���Ϊһ�����ܶ����ҳ����Ⱥ�塣��Щ������Դ��Treg����ΪtTreg��ϸ�������ȶ��������й㷺�Ŀ�ԭ�����ԡ�һЩTϸ������Χ�ֻ�ΪTregϸ�����ر����ڳ��Ĥ�С���Щ������Դ��Treg����ΪpTreg��ϸ��Ҳ�����ȶ������俹ԭ���������ޡ�����Tϸ��Ҳ�����������յ�Tregϸ����Ȼ������Щ�յ���Treg����ΪiTreg��ϸ�����ܲ��ȶ�����ԭ���������ޡ�Ϊ�����ƣ��о���Ŭ�������ں���������nTregϸ�������������ƹ��ܣ������������ض���ԭ�����ԵĹ����ȶ���iTregϸ����ͼ1����
ͼ1 .FOXP3+ Tregϸ����������Tϸ����Treg����һ�ֶ��ص�CD4+ Tϸ��Ⱥ�壬������������������ϸ���Ĺ��ܣ��ر���ЧӦTϸ��������ת¼����FOXP3�ı���⣬Tregϸ��������ϸ�����湹���Ա��CD25��CTLA4��
����Tregϸ���ķ�չ����
Tregϸ���������ڷֻ�Ϊ����ľ��в�ͬ���ܵĿ�ԭ����������Tϸ�������֮�£���ͳT��Tconv��ϸ���������ܵ���ԭ�̼����ֻ�Ϊ��ԭ������ЧӦTϸ��֮ǰ�������ڹ����������ɵġ��������У������еĶ�����-mhc�������ж�������Tϸ����������ΪTregϸ�������Ͷ������ķ���Ϊ����Tconv���������ı�ȥ������ˣ�tTregϸ��������Tconvϸ��һ���㷺��TCR�⣬��������ʶ����������-MHC���壬�ȱ���ͬ����ѡ���Tconvϸ�����и��ߵ�������
����������-mhc��������ú����е�����Treg��tTreg��ϸ���е�TCR�źż���Treg��������ǿ�ӣ��ر���Treg�����Գ�����ǿ�ӣ�Treg-SEs������H3K27�鵰���������̶ȶ��壩����Щ������Treg����������Foxp3��Il2ra��Ctla4��ء�Treg-SEs�ļ����յ�����Щ����ı��Ӷ�������tTregϸ������ݡ�
1.Tregϸ�����ȶ��Ժͱ���Ŵ�ѧ
��ȻTreg��nTreg��ϸ�������ȶ����ڸ��ֶ���ģ���У�nTregϸ���IJ��ù�����ת�ƿ���ʵ�ֳ����������������Լ����ķ�չ����nTregϸ�������Ŀ������������κν��շ����������Լ�����tTregϸ��������TCR���д�������б�����Ҵ��ڿ�ԭ����״̬��ͨ��Tϸ������������ճ�����ӵĸ߱��õ�֤������������foxp3������TCR�����źſ��ơ���ЩTregϸ�������ԣ���ͬ���ǵĸ�IL-2�����ԣ�ʹ�����ܹ����ٺ�ǿ�Ҽ���ڿ�ԭʶ��ʱ��չ��ȷ����������֢��λ��Tconvϸ�����������ơ�
�����������£�һЩЧӦ��nTregϸ�����ڻ�Ծ����ֳ״̬����������Ϊ�����Ѿ�ʶ��������ԭ��������Թ�������Ŀ�ԭ���ر���DNA������ȥ�������ȶ���ͨ��ϸ�������Ŵ���������ϸ����ϵ������tTregϸ�������ٵ���Χ�ȶ�Treg�����Ի�������ʹ��Щϸ��ά�������������ܺ���̬��nTregϸ����Treg��������λ�㣨��Foxp3��Il2ra��Ctla4���ϻ����һ�ֶ��ص�DNA�ͼ���ģʽ��������ģʽ�����ɻ��Tconvϸ������������ϸ����û�з��֡�
2.��ΧnTregϸ���Ĵ����ҪIL-2
��ΧnTregϸ���Ĵ�����ά����ҪTCR�̼���IL-2��IL-2��ȱ����������IL-2������Ķ��������Tregϸ����һ������������FOXP3��TCR�̼�������IL-2��ת¼����IL2RA����λ���Treg-SE�����ڸ�����IL-2����������Ա�����������Դ��IL-2��ϡ���ˣ�Tregϸ��������߶���������ԴIL-2�����ڸ��迹IL-2�к��Ե���¡���壨mAb������������Tregϸ������������������ʶ������ԭʱ����ֳ���Ӷ��������������Լ����ķ�չ��
3.Tregϸ����ά����֯��̬�е�����
�����������£�ЧӦ��Tregϸ��Ǩ�Ʋ�פ�������ٺ���֯�У���Ƥ�����Ρ�����֬����֯���Ի���ά�־ֲ���֯��̬����ЩTregϸ��������֯�����Եı��ͣ�����ض��������������塣CCR4��ȱ������ֹTregϸ����Ƥ���ͷ��е�������ۣ��Ӷ�������Щ���ٵ���֢��
���⣬Tregϸ����ЧӦTconvϸ������ļ����֢���ض���֯��λ�����ֳ����Ƶ�ת¼���Ӻ���������������ģʽ�����磬Tregϸ��1����֢���T-bet��CXCR3,2����֢���GATA3��CCR4��/��CCR8����3����֢���CCR6 ROR��t����ֱ���T����1��TH1��ϸ����T����2��TH2��ϸ����T����17��TH17��ϸ��һ����Tregϸ������ͨ��������֢����ͨ�������ٽ�����֯���������磬ͨ��������������˫����ڵ��ס�
����������Tregϸ��ͨ��������֢�ʹٽ���֯��ϸ���ķֻ�����ֳ�����ھֲ���֯�������Ӷ��������á�
4.Tregϸ�������ƹ���
FOXP3+ Tregϸ��ͨ��ϸ���Ӵ���������Һ���ӽ鵼�Ļ��ƣ�����ϸ��������ӣ�CTLA4��CD25��TIGIT��CD39��CD73����ϸ������(IL-2��IL-10��TGF�º�IL-35)���Լ����ڵĻ�ϸ���ڵķ��ӣ�����ø��cAMP��IDO����FOXP3����λ����������Tconvϸ�����ԣ������FOXP3��ΪһЩ������������ӣ�����Ϊ��������ļ������ӣ�������Tregǩ������(s)�鵼��Tregϸ���鵼�����Ƶı��ó�Il2��Il2ra��Il2rb��С��ᷢ��������FOXP3ͻ�����ȱ��С������������������Լ���������������Tregϸ������ʽ��͡�
CTegϸ��������ȱ��CTLA4��������ص����������Լ�������Tregϸ��������IL-10ȱ����������������������������������������Լ�����
Tregϸ��������ȱ�ݵ������������Լ���������FOXP3ȱ�ݣ��÷��Ӿ���Tregϸ�������Ի�����أ�ȷ������Tregϸ���и�/����������Tregϸ���ľ����������������Լ�������Tregϸ��������Ϲ��̼��źţ���ЧӦTconvϸ���Ĺ��ܸ�ǿ����ԭ�����Tregϸ���뿹ԭ�ʵ�ϸ����APC��������ʱ��������ã�ͨ������Ӧ��Tϸ����ϸ�����ˣ�����ϸ����������Ӧ�Ի����ߣ���ʵ�ֳ��ڵ��������ƺ����ܣ�ͼ2����
CTLA4������APCs������Tregϸ���鵼���������Ƶ�DZ�ں��Ļ��ƣ�Ȼ�����������۵��������Ӻͻ��ƿ��Ը�����֯λ�á���֢���ͺ�ǿ���ڲ�ͬ�̶�����ǿTregϸ���鵼���������ơ�
ͼ2 | Tregϸ���鵼���������ƺ��յ��������ܡ�������T��Treg��ϸ������Ա��CTLA4��CD25������Tϸ�����壨TCR���̼����ϵ���Щ����ı�����1����TCR�̼������Tregϸ��ͨ��CTLA4����������ϸ�����ú����ķ����������µ���ԭ���ϸ����APCs����CD80��CD86�ı��Ӷ�������Ӧ��Tϸ���Ĺ��̼����ӵĿ����ԣ�����2�����������ɵ�PD-L1��������PD1��ЧӦTϸ������ã��������ǵļ����ЧӦ���ܣ�����3����Tregϸ��Ҳ����������IL-2���壬������Χ����������IL-2���Ӷ�����Ӧ��Tϸ����IL-2���������������������ǡ�
5.��Tregϸ����Ⱥ
��ѭ���е�FOXP3+ Tϸ�����Ը߶ȸ���ΪCD127��Ҳ��ΪIL-7�����ǻ�-�������Ե�CD4+ Tϸ����Ȼ����һЩ���CD127lowCD4+ Tconvϸ��Ҳ���FOXP3����������ˮƽ�ϵͣ��������ƻ�Ҳ���͡���������ѭ����FOXP3+ CD4+ Tϸ��������FOXP3��CD45RA�ı��ɷ�Ϊ�������֡����I��FrI��CD45RA+FOXP3lowCD25�����ɻ�Ϣ����T��Treg��ϸ���������������Ǩ�ƣ�����TCR�̼��·ֻ�Ϊ���II��FrII��CD45RA?FOXP3hiCD25hiЧӦTregϸ����Fr IIϸ������ˮƽ��CTLA4�����и߶���ֳ�Ժ�ǿ�����ԣ�������Tregϸ���ͱ�ۻ����顣���֮�£���������III��FrIII��CD45RA?FOXP3lowCD25��Tϸ��û���������á��ⲿ����Ҫ������ij���T��Tconv��ϸ�����������ָ���Tϸ����Ⱥ��FOXP3��ﲻ�ȶ�����֮������FOXP3���Ե�Tϸ���ڹ��ܡ������ͺͷֻ����ϴ��������ԣ���������Tregϸ����ЧӦTregϸ���ͻ��Tconvϸ������Щ���͵ĸı���Է�ӳ�������Ĵ��ڡ�
ͼ3��FOXP3+ Tϸ������Ⱥ��
�ġ����������Ժ���֢�Լ���
�е�Treg��ϸ��
1. ����Tϸ����
Ӱ��Tregϸ���ĵ��������������Լ�������֢�Լ�������Ϊ����Tϸ������tregopathies����IPEX�ۺ�����1982���״α�����Ϊһ��x-��������ȱ���ۺ��������������ص����������Լ�����T1DM��������ʪ����������һ���͵������������������⣬IPEX�ۺ��������ᷢ����ͬƵ�ʵ����������Լ����������������Լ�״���ס��������ؽ�������������Ѫ��ƶѪ��ѪС����ٺ��ѷ�����2000-2001�귢����о�ȷ���˸ü�������ΪFOXP3������Ϊֹ����IPEX�ۺ������������ٱ�����70��FOXP3����ͻ�䡣��Щͻ��ȡ���˹�����FOXP3���ı��������ص��ٴ����֡�IPEX�ۺ����ṩ����ȷ��֤�ݣ�����nTregϸ����ȱ�ݻ����ϰ������������������������Լ�������Ҫԭ��Ҳ������������֢�Գ�����IBD������������Ҫԭ����һ�ۺ�������������Tregϸ�������ƶ�����ͷ�����ԭ�����߷�Ӧ���淢�������á�
������Tregϸ��������ػ����ͻ��Ҳ�ɵ������ص��������������������CD25��CTLA4��IL2RA����ͻ��ɷ�չΪ�����������������ɴٽ�Tregϸ���ֻ���Treg/Th17ϸ��ƽ���BACH2��STAT3����ͻ��ɵ��³��������������쳣��DiGeorge��22q11.2ȱʧ���ۺ�����Omenn�ۺ����������ص���������ȱ�ݺ���������Ҳ���������ٺ�ѭ��Tregϸ���ļ����йء������������ߵ������ӣ�AIRE����AIRE������ȱʧͻ�䵼�����������Զ��ڷ����ٲ�-�������-���߲�Ӫ��������APECED���ۺ�����ѭ��������Tregϸ���������١�
2.�����ض�������������Լ���
ȫ����5~10%���˿ڶ��ܵ������Ķ����ض�������������Լ�����T1DM�����ʪ�ؽ���ϵͳ������Ǵ���Ӱ�졣�������������������Լ��������У���֯��֢���ֵ�FOXP3����Tϸ���������ӣ�������Ѫ�е�����������ı䡣������ѧ������ȣ��������������ΪTregϸ�������������е������ṩ���ɿ���������
ȫ����������о���GWAS�����֣��ڳ����Ķ�������������Լ����У�Լ��60%��������������̬�ԣ�SNPs����λ������ϸ���ķDZ�����ǿ�������ر���CD4+ Tϸ�����������Tϸ��������ػ�����ص���������SNPs��Ҫ��Ӱ��Tregϸ���Ĺ���ɥʧ���죬������Ӱ����������Tconvϸ���Ĺ��ܻ�ñ��졣�������������SNPs������Tregϸ��������ػ������ǿ��������IL2RA��CTLA4��������Ϊ������Դ��Tregϸ���������ܵı��������״λ�㡣
3.��������������
Լ30%��IPEX���߷�չΪ�������������༲��������С������Ĥ����������ʾTregϸ���쳣��������Щ��������Ҫԭ��һЩTregϸ���쳣�Լ�������IPEX�ۺ�����Ҳ��ʾ����������֢ϸ������ͨ��ȫ����������о���GWAS�����ֵ���Tregϸ�����������йص����������Ե��������̬�ԣ�SNPs��������ϵͳ�Ժ���Ǵ���SLE����IgA�������²����졣��౨��Ҳ���������༲������ѭ��Tregϸ�������ı仯�����䲡���������в������
һ����ڻ��SLE���ߵ��о�����ƣ�Fr IIЧӦTregϸ���ı������Ž��ͣ���Fr I����Tregϸ�����ر���Fr III��Tregϸ���ı����������ӣ��뽡��������ȣ���Щ������������FOXP3+ T convϸ�������ڴ���ϸ�����ӣ����������ӡ����о���δ�����Ǵ������ߵı�����Ȼ��Լ38%��SLE���ߺϲ����༲����
Goodpasture���������IV�ͽ�ԭ��CD4+ Tϸ���鵼�ģ���Tϸ��������С�����Ĥ��GBM����ʶ��IV�ͽ�ԭ��-MHC��Tregϸ����HLA-DR1��λ��������Ҫ�������õ���Ⱥ�Լ�ͬʱ��ﱣ����HLA-DR1����HLA-DR15��λ�������Ⱥ���������ӡ���ˣ�HLA�����̬����һ���̶���ͨ��Ӱ������ԭ������Tregϸ������������ϵ�����뼲�����Ե��γɡ�
�������У�CD25+CD4+ nTregϸ���ĺĽߵ����˸������������Լ����ķ�չ������һЩ����չΪ��С�����ף��������߸������������С��ëϸѪ�ܴ��С��������ಡ���������Ǵ����ף�������Щ������иߵζȵ�IgG��dsDNA�������Ǵ������塣��һ���о����֣�Ҷ������4��FR4����nTregϸ���ر��ǻ��nTregϸ�������Ա����迹FR4 mAb��ʹ�����������Щϸ���Ľߣ��������������������������Լ����ķ�չ���������ص�������������������������ף���Щ�������������·��Ƥϸ���������壬���յ�����������ܹ�������������ˮ��
CD25+CD4+ nTregϸ���ѱ�֤���ڸ���ģ���п��Է�ֹ�������������༲���ķ�չ�������Ǵ��е�NZBxNZW F1С�����С�����ס��� pristane �յ����Ǵ����ס��ɿ�GBM�����յ�����С�����ס����������ø��������ϸ�����ʿ��壨MPO-ANCA����ص���С�������Լ��ɳ��ڸ���BSA��CCl4����Ĵ����IgA������Tregϸ���ı�������Ҳ���ڼ��������ˣ�AKI�������ݶ���ģ���еõ�֤ʵ������ȱѪ�ٹ�ע���ˡ�˳�������ԺͰ�Ѫ֢�յ���AKI���Լ�������ù���������ڵ���������ģ���еõ�֤ʵ�����⣬nTregϸ���Ĺ���ת�ƿ��Է�ֹdb/dbС��ģ�������������ķ�չ��
��һЩ�������������༲���У���Goodpasture�����Ǵ������ף�������Tϸ���ƺ�����TFHϸ����Bϸ�����ڵ������߽��ֵ�С���������鵼�Ĺؽ���ģ��(K/BxNС��)�У�������Tϸ���ĺĽ�������TFHϸ���ͽ�ϸ�����������������ĵ��γɺͿ���IJ��������CTLA4�������Եĵ�����Tϸ��CTLA4�����ó��������������ĶԵ������߽��ֵķ�Ӧ��ǿ����TFHϸ����TFRϸ���ͽ�ϸ�����ࡣ��SLE�����У�TFHϸ����������������ζȺ��������˳̶���أ���TFRϸ����TFHϸ���ı����뼲�������ء���Щ�о�������������Tϸ����������TFRϸ���������ƿ���鵼����������������������ġ�
�������ݱ�����nTregϸ�����쳣���ܵ���һЩ�������������༲�����������߸���������С������������Tregϸ���쳣������ϵͳ���������߷�Ӧ���̷��ġ�������Tϸ��Ҳ�����������ƶ���ģ���е��������������༲����ͨ��ֱ������������֢��������ϵͳ������������֢��
�塢������ֲ�е�Tregϸ��
FOXP3+ Tregϸ���������Ʋ�����ֲ�ų������ϸ��������CD8+ϸ������Tϸ����TH1ϸ����TH2ϸ����TH17ϸ����������ϸ���鵼����ֲ�ų⣻TFHϸ����Bϸ���������������Կ��壻��ͻ״ϸ����Bϸ����ͨ��ֱ�Ӻͼ��;����Tϸ���������忹ԭ��Tregϸ��Ҳ����ʵ��������ֲ�н�����ֲ�������ԣ�Ԥ��ʵ�鶯����Ѫ��ϸ����ֲ�����ֲ���������GVHD����
1.��ֲ����
CD25+CD4+nT-regϸ������ֲ�����е�����������ͨ������CD25+CCD4+nTregϸ���ĺĽ߲�������С����������ߣ����Ҽ���С���Ƥ����ֲ���ųⷴӦ������ġ�����ھ���ͬ������Ƥ����ֲ���Tϸ��ȱ��С���е�ʵ��������ڸ�Treg��Tconvϸ�������£�nT-regϸ����Tconvϸ���Ĺ�ת�ƿ���ʵ���ȶ�����ֲ�������ԣ����ѽ��������Ե�С�����ת��Tregϸ�����Խ����������Թ���ת�Ƶ�����С���Ҿ�������ͬ�����忹ԭ�̼����յ�����ͬ�����忹ԭ�����Ե���Щϸ��������nTregϸ����δ�̼���nTregϸ�����и���Ч�������յ����ԡ����Ƶأ����Ծ�����ֲ�������Ե�С���nTregϸ�������磬ͨ���û����ػ�ϸ���������Կ�CD4 mAb�����յ��ģ����Թ���ת�����������ԡ�
����������ܰ�ϸ����Ӧ�ⶨ�У�nTregϸ���Կ�ԭ�����Ժͼ��������Եķ�ʽ����Ӧ��Tϸ�������⣬�ڸ���IL-2��������ͬ�ֿ�ԭ�̼���nTregϸ����ʾ����¡���������������ں�������ֳ���δ�̼���Tregϸ����ǿ��ͬ�ֿ�ԭ���������ơ���Щ���ֱ����������յ��Ĺ�Чȡ����ͬ�ֿ�ԭ������nTregϸ�������������ͬ�ַ�ӦЧӦ��Tconvϸ�����������ơ�
2.����ֲ
һ����������������ֲ��CKBMTs�������е��о�������Tregϸ����������ֲ�����е����ã����о���ʾ���ȶ�����״̬����������ֲ��FOXP3 mRNA��ˮƽ�����ߵ�TCR���������ʾ������ֲ���ܿɹ�����ͬ������Tϸ����ȱʧ����������Tregϸ���ĸ�������ˣ�Tregϸ���ر��Ǽ����ЧӦ��Tregϸ��������������������ֲ���ȶ����ܵ���Ҫ�����־�
����Tregϸ���Ʒ�
FOXP3+ Tregϸ���п�����Ϊ��ԭ�����Եġ���ҩ��������������������Լ������յ���ֲ���ܣ�ͼ4����ʹ��Tregϸ���Ʒ����Թ����Ŀǰ�ǿ�ԭ���������������Ʒ�����Ƥ����̴����Ƶ�������ø���Ƽ�����tϸ��Ѫ���CTLA4-Ig��صĸ����ٴ����⣬�������ڳ���ʹ�ö�������Ⱦ�Ŀ����Ժ�ҩ�ﶾ�ԡ�
ͼ4.�����������Լ�������ֲ�н���Tregϸ���鵼���������ܵ�DZ�ڷ�����a��ͨ���ͼ���IL-2��������ϸ���ף�ATG��������ù�ص����ƣ���Ȼ������T��nTreg��ϸ�������������Կ�ԭ�����Ի�������ԣ����¡���ķ�ʽ������b��nTregϸ��Ҳ����ͨ����ԭ��IL-2�̼�������������Ȼ����Ϊ����Tregϸ�����ơ�c��Ƕ�Ͽ�ԭ���壨CAR��Tregϸ��Ҳ����ͨ������CARs��ת����nTregϸ�����������������õ�Tregϸ�����ơ�����CAR�ṹ����ʶ�����ӣ���nTregϸ������ͨ�����ǵ�TCRʶ��㷺�Ŀ�ԭ��d������T��Tconv��ϸ��Ҳ����������ת��Ϊ������Դ��Treg��pTreg��ϸ��������ͨ��CDK8/19��e�������յ�Tconvϸ��ת��ΪTreg��iTreg��ϸ������Щ�������ܻὨ��һ����������״̬��������״̬�£�Tregϸ���ܹ����ƽ鵼���������Լ�������ֲ���ųⷴӦ��ЧӦT��Teff��ϸ���Ĺ��ܡ�
1.����nTregϸ������
�ٴ�Ӧ��Tregϸ���ķ�����Ҫ���������ɹ�����FOXP3+ nTregϸ��������ǿ�����ƹ��ܣ��ر���ͨ��IL-2����Tregϸ��������TH17��TFHϸ���ķֻ����ͼ�����IL-2����ѡ���Ե�����Tregϸ����ͬʱ����Tconvϸ���ļ�����������IL-2�����ظ����ã���ΪTregϸ�����ɱ���ˮƽ�ĸ�������IL-2���壬������IL-2�����ڼ���STAT5�����ź�ͨ·��
�ͼ���IL-2Ҳ���յ�Tregϸ���п�������BCL-2�ı�����ǿ���������ڵ����ƹ��ܡ��ͼ���IL-2�յ�Tregϸ�������״α�֤�����������Ʊ����ײ����յ���Ѫ������GVHD������о��������������Լ��������ƣ�����SLE��T1DM��
С����Ҳ���Բ�ͬ�ؿ���Tregϸ����Tconvϸ�����Ӷ��ٽ��������յ������磬TCR�ź�ͨ��PI3K-AKT-mTORͨ·����nTregϸ���ķ�����mTOR���Ƽ�����ù���ѱ�֤�������ں���������nTregϸ������ҩ���п������ٴ���������������nTregϸ��������ܸƵ������������Ƽ����Ƶ�����ֲ������ȣ���������ù���������Ʒ������Ƶ�Tregϸ���������ӡ���С���У��ڷ����ڵ��������Լ�ø8��CDK8����CDK19�Ļ�ѧ���Ƽ������н鸴������ز����ڻ���ת¼���յ����̼�Tconvϸ����Foxp3�ı�����ת��Ϊ����Treg�ͱ�ۻ������pTregϸ��������Foxp3 CNS2ȥ��������ˣ�����Foxp3�յ������ϸ���źŴ��ݵ�С���ӿ��ܱ������µ����������Ʒ���
2. nTregϸ���Ʒ�
��һ���������������Լ�����Ԥ����ֲ���ųⷴӦ�ķ����Dz���Tregϸ�����ơ�Ŀǰ�����Tregϸ���Ʒ��Ǵӻ��ߵ�ѪҺ�д����õ�Tregϸ����Ȼ��ͨ����cd3/CD28�̼��������������Ӷ��������¡��Tregϸ��Ⱥ����ͨ�������̼�ϸ���Ĵ̼����õ��ḻ��ͬ�����忹ԭ������Tregϸ��������nTregϸ�����Ƶ�I���ٴ�����������÷�����T1DM���ߺ�GVHD�����ǰ�ȫ�ġ�ת�Ƶ�Tregϸ����ת��1���������ѭ���м���������ֲ�У�nTregϸ�����Ʒ�����Ӧ��Ҳ���ڸ���Tregϸ�������������ٴ������н������о�����1����
ͼƬ ��1 ����ֲ��Tregϸ���Ʒ����ٴ�����
I��TRACT���飨NCT02145325����������2�������У�������ע���¡����������Tregϸ������������ֲ���ߵ�ѭ��Tregϸ��ˮƽ����û���κβ����¼������ų���Ⱦ��������Tregϸ����ʾFOXP3 CNS2�߶�ȥ������һ��I/IIa���ٴ����飨NCT02371434����ʾ����60�ܵ��о��ڼ䣬����ֲ��7����ע���¡����������nTregϸ����ʹ����������С�����ڽ���Tregϸ�����ƵĻ�����ʵ���˵�ҩ�������ƣ��������黼���Խ���˫�ػ����������������ơ��������о��У�ͨ��TCR���з���֤ʵ����ֲ��������Tregϸ������������һ��I�����飨NCT02129881������������ֲ��48���½��ܱ��������ƵĻ�����ȣ�����������¡nTregϸ��ע�������ֲ�������ų⣬����õ����ơ������ٴ��о���NCT02244801��NCT02091232���Ѿ��о��˹���������nTregϸ��������ֲ�е�Ӧ�á�
��������Ч��nTregϸ�����Ʒ����Ĺؼ���ս�����Tregϸ���Ĵ��ȡ���ԭ�����ԡ������ȶ��Ժʹ���ʣ��ر���������ת�ƺ���ȻЧӦnTregϸ�������ڴ��ڸ߶���ֳ״̬��������TCR�̼���Ҫʹ���ɵ�nTregϸ�����ţ����¼���ʹٵ������͡���Щ����������ŵ�Tregϸ�������൱һ���ֿ�����ת�ƺ�������������Ϊ���Ǵ������IL-2Ũ�Ȼ���ת�Ƶ����ڵ�IL-2��������ˣ�IL-2��ҩ��������������Tregϸ��ת�ƺ�Ĵ���������ת��ΪTconvϸ����
3. iTregϸ������
ʹ��iTregϸ����������CD4+ Tconvϸ��ͨ�����⿹ԭ�̼�TGF�º�IL-2�����Ʊ������Ŀ�ԭiTregϸ����Ȼ����ʹ��iTregϸ����һ��ȱ�����书�ܲ��ȶ�����nTregϸ����ȣ�iTregϸ����Foxp3�ı���Dz��ȶ��ģ���Ҫ������Treg-DRs�IJ���ȫ����Ŵ��仯������������ijЩ��������������ת��ΪЧӦTϸ����
ͨ����װnTreg�ͱ���Ŵ��仯�����ַ�����������iTreg���ȶ��ԡ�����Ѫ�ᣨҲ����Ϊά����C����Ϊ10-11����λ��TET��ø�ĸ������ӣ��鵼DNAȥ��������GVHD186-188С��ģ���У�����Ѫ���ѱ�֤�����Դٽ�Foxp3 CNS2��С��iTregϸ���еĴ�ͷ�ͼ������Ӷ����Foxp3�����ȶ��Ժ���Щϸ�������ƻ��ԡ��ݱ�����һЩС���ӿ����յ�Foxp3����������ù�ء�ά����Ͷ��ᣬ�����Ƕ���ҪTGF���������յ�Foxp3������֢�������������ޡ�
Ȼ����ʹ����Щ������ϰ���CD28���̼����ܿ�������CRISPR-cas9�鵼�Ļ���ȱʧ���л�����༭��Ҳ���ܱ��������ζ�iTregϸ�����ɺ������������ķ��ӵı���δ������һ���ļ�����������ʹ��ԭ������iTregϸ��������nTregϸ���������ƹ��ܺ��ȶ��Ե�ϸ�����ơ�
4. CAR Tregϸ���Ʒ�
��nTregϸ����iTregϸ���У�ͨ��ת������TCR��Ƕ�Ͽ�ԭ���壨CAR��������Ч�ز�����ԭ������Tregϸ����CARs���ɿ���Ŀ�ԭ�������TCR�İ��ڽṹ��ʹ̼�������CD3��CD28��4-1BB��Ҳ��ΪTNFRSF9��CD137����ɵ��˹����塣��С��ģ���У�����TCRת����CARת����nTregϸ�����ӳ�Ƥ����ֲ��������GVHD����ȶ���nTregϸ������Ч��
һ���״����˵�I/IIa���ٴ��о��Ѿ���ʼ����HLA-A2������CAR Tregϸ�����ƻ��幩����ֲ���ߵİ�ȫ�Ժ������ԡ���nTregϸ����ȣ�ʹ��CAR Tregϸ����һ���ŵ��ǣ�ǰ�߿���ͨ�����κ�nTregϸ���б�ﵥһ��CAR�ṹ������MHC�������Ƶ�����TCR������ԭʶ��Ȼ����CAR�ṹ�еĿ���Fab���ֽ��з��ӵ�ʶ����������Ҫ����ڰ�ϸ���������֢�����еĵ��������ϣ���nTregϸ����TCR����ʶ��APCs�ʵݵ��κο�ԭ��Ŀǰ����Ŭ��ʶ��CARʶ��İз��ӣ��������Լ���CAR Tregϸ��������֢�������������ƣ���ʹ�õ�����Tregϸ������ܸ�ϸ����Դ��Tregϸ���Ʊ����ֳɵġ�Tregϸ���Ʒ�����Щ�������������������Ч�������һ����Խ������Ƶijɱ���
�ߡ��ܽ�
nTregϸ����Ԥ���Լ����ư������༲�����ڵĶ������������Լ���������в��ɻ�ȱ�����á�Խ��Խ���֤��֧��ʹ��Tregϸ�������������Լ������յ���ֲ�����ܡ��о���������Ŭ������nTregϸ����ǿ�����ƻ��Կ�ԭ�ķ�ʽ�����ɹ����ȶ���pTregϸ����iTregϸ����ԭЧӦ������ϸ��������Tconvϸ�������Ʊ����Ա����������ԡ���ֲ�����Ի���֢�����Է�ʽ�����CAR Tregϸ������ЩŬ����Լ���ЧӦTconvϸ���ͼ���Tconvϸ�����������ܣ��������ٴ�������ʵ�ֳ��ڿ�ԭ�������������ƺ��ȶ�����ֲ�����ܡ�
Ҫ��
1. ��Ȼ�����ĵ�����Tϸ����Treg��ϸ����ά�������������ܺ���̬�з������á�
2. Tregϸ�����ö���ϸ���Ӵ���������Һ���ӽ鵼�Ļ������������������ƹ��ܣ��ر���ͨ�����ƿ�ԭ���ϸ���Ĺ��ܡ�
3. ��Tregϸ��������صĻ���ͻ������µ�Tregϸ���쳣���ɵ������������Լ�������֢�Լ����������������������༲����
4. Tregϸ����ͨ�����Ʋ���ϸ���鵼��/����鵼����ֲ�ųⷴӦ�е�����ϸ����������ֲ���ܡ�
5. ͨ��IL-2��С����ҩ��ʹ��ȻTregϸ���������������ܶ����������Լ���������������
6. ����Tregϸ�����ƣ�ʹ������������Ȼ���յ�Ƕ�Ͽ�ԭ����Tregϸ�����������������Լ������յ���ֲ�����ܵ���ǰ���ķ�����
���ߣ����� ������ ��Դ������ʡ����ҽԺ���ڿ� ���ں� �� ת������ϵ���ڴ��ݸ�����Ϣ֮Ŀ�ģ�����ȷע����Դ�����ߣ��������Ϊ���ǵ�ת���ַ�������Ȩ�棬��ͨ�� ���䣨zlzs@120.net��֪ͨ���ǣ����ǽ���һʱ�䴦����л����
|
|