培美曲塞肾性尿崩症

踏**牛

培美曲塞是一种抗叶酸类抗代谢药，2004年首次获FDA批准联合顺铂治疗不可切除性胸膜间皮瘤。另外，临床试验数据表明，培美曲塞可有效治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，该药的适应症进一步扩大。

培美曲塞主要经肾脏代谢消除，由尿液排出。现有的最大规模的临床试验表明，培美曲塞并不会显著增加急性肾损伤（AKI）或电解质紊乱风险。但是，近年来有关培美曲塞诱发AKI的研究报道有所增加。其中2例研究中还出现了肾性尿崩症，研究者指出，中重度AKI可导致远端肾小管损伤，进而引起肾性尿崩症。

本文介绍了一例无重度肾功能不全的转移性肺癌患者肾性尿崩症病例。并对培美曲塞在无AKI条件下，选择性远端肾小管毒性导致肾性尿崩症的潜在机制进行了讨论。

病例资料

患者，男，36岁，肺癌4期伴弥漫性骨转移，最初给予厄洛替尼150 mg/天治疗。随着疾病的进展，化疗方案改为联合治疗：卡铂，572.5 mg/m2；培美曲塞，500 mg/m2；贝伐单抗，15 mg/kg。第3次化疗后2天，患者出现水样血性腹泻，且伴有口腔粘膜炎，转入我院进一步评估。入院时，除心动过速外生命体征正常。

治疗

入院24小时内，患者血清钠水平升高，从138 mmol/L升至158 mmol/L；血肌酸酐从1.3 mg/dL升至1.7 mg/dL（估计肾小球滤过率[eGFR]分别为 69 mL/min/1.73m2，50 mL/min/1.73m2）。其他电解质水平正常。诊断为容量耗竭，给予生理盐水，10L，静脉滴注。证实无艰难梭菌或大肠杆菌感染后给予洛哌丁胺和**酊治疗。

住院第4天，患者血肌酐恢复至基线水平(1.1-1.2 mg/dL；eGFR 77-85 mL/min/1.73 m2)。但是，血清钠水平继续升高至163 mmol/L。虽给予5%葡糖糖水溶液，5-7 L/d，静脉输注，但患者血清钠水平依然从145 mmol/L升至163 mmol/L。

住院第9天，气囊导尿管置管，尿量400 mL/h，怀疑尿崩症。使用造影剂和不使用造影剂磁共振成像未见脑转移。住院第10天，停用静脉补液6小时后，行12小时禁水试验。虽然血清钠水平（从143 mmol/L升至146 mmol/L）和血清渗透压（294 mOsm/kg升至303 mOsm/kg）升高，但尿量仍保持在300-400 mL/h，尿渗透压（99 mOsm/kg）。给予去氨加压素，4 mg，静脉滴注后，尿渗透压轻度增加，132 mOsm/kg，尿量仍保持在175 mL/h。

因禁水试验期间尿渗透压低于血浆渗透压，且使用去氨加压素后尿渗透压增加幅度< 35%-40%，故诊断为肾性尿崩症。

随着口腔粘膜炎的改善，患者可摄入足够的液体弥补液体流失量，故停用5%葡糖糖水溶液和去氨加压素治疗。尿量逐渐减少，可能是因为培美曲塞毒性作用减小的原因。出院一周后，患者血清钠水平恢复正常，多尿症得以改善。

因培美曲塞可导致上述不良反应，第4次化疗时停用培美曲塞，给予厄洛替尼和贝伐单抗治疗。化疗期间未出现尿崩症或其他电解质紊乱复发。

讨论

尿崩症的临床特点为多尿（>2-3.5 L/24小时），低尿渗透压（<300 mOsm/kg）。鉴别尿崩症和原发性烦渴症的依据为：禁水6.5小时后血清渗透压>300 mOsm/kg，尿渗透压<血清渗透压。给予去氨加压素后尿渗透压增加<50%，证实肾性尿崩症（>50%为中枢性尿崩症）。

肾性尿崩症的常见原因有：

◆ 锂

◆ 异环磷酰胺

◆ 西多福韦

◆ 膦甲酸

◆ 高血糖

◆ 高钙血症

◆ 低钾血症

◆ 遗传（X染色体）

◆ 遗传（常染色体隐性）

◆ 妊娠

◆ AKI

◆ 镰状细胞性贫血

AKI是培美曲塞最常见的肾相关性不良反应：“肌酐升高”的发生率为1%-5%，但最近有研究报道AKI的发生率可高达24%。接受培美曲塞单一用药治疗的重度AKI患者，可给予胸苷联合血液透析治疗。

培美曲塞导致的电解质紊乱较为少见，包括肾性尿崩症。研究报道，培美曲塞治疗第3疗程即出现AKI，血肌酐增加，最高可达3.4 mg/dL（eGFR, 19 mL/min/1.73 m2）。培美曲塞治疗3个疗程后，出现肾性尿崩症，给予去氨加压素后部分缓解。肾活检提示间质性纤维化和急性肾小管坏死。

本例患者血肌酐轻度增加，后恢复正常，虽给予容量复苏但仍出现高钠血症。患者口腔粘膜炎伴腹泻不仅增加了液体的流失，加重高钠血症，提示可能存在肾性尿崩症。

发病机制

培美曲塞由肾小管有机阴离子转运子（OATs）转运，具体来说是OAT3和OAT4。酸性pH环境可促进其转运。其他由OATs转运的药物也可诱发肾小管损伤，尤其是那些代谢机制相同的药物（如非甾体类抗炎药和顺铂），可竞争性抑制培美曲塞排出量，加重肾小管损伤。该患者治疗药物卡铂—与顺铂不同—其排泄不受肾脏影响，不会直接导致肾毒性。此外，虽然顺铂可导***解质紊乱，卡铂可轻度增加电解质紊乱风险，但两者单一用药与肾性尿崩症无相关性。

但是，培美曲塞诱发肾损伤的假定机制并不能用于解释肾性尿崩症的发生。虽然中重度AKI可合并肾性尿崩症，但极为罕见。此外，本例患者肾性尿崩症是在血肌酐迅速下降后出现。培美曲塞相关性肾性尿崩症可能的发病机制是，尖端或基底叶酸载体可将培美曲塞转运至[根据相关法规进行屏蔽]管主细胞。除OAT受体外，叶酸转运体（质子偶联叶酸转运体[PCFT]）也可将培美曲塞转运至细胞内。

小结

培美曲塞导致尿崩症的研究报道少之又少，本文对一例培美曲塞导致的无AKI性肾性尿崩症进行了讨论。建议接受培美曲塞治疗的患者应注意监测电解质和肾功能。

旧**迹

谢谢分享，学习了。

踏**牛

旧日足迹 发表于 2016-10-7 17:25
谢谢分享，学习了。

感谢支持！感谢关注！共同学习.

b****4

第一次见到这样的病例，值得学习！