ATD所致重症肝病：除了肝移植，还有别的选择吗？

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由α-1-抗胰蛋白酶缺乏(ATD)所致的重度肝病，除了肝移植外还有其他的治疗方法吗?对此，宾夕法尼亚州匹兹堡儿童医院内科主任、匹兹堡大学医学院著名的儿科教授、细胞生物学教授David H. Perlmutter，宾夕法尼亚州匹兹堡儿童医院主治医师、匹兹堡大学医学院儿科助理教授Andrew Chu，宾夕法尼亚匹兹堡匹兹堡大学医学中心肝胰学会综合肝病项目主任、匹兹堡大学医学院内科助理教授Kapil B. Chopra博士接受了Medscape的采访，以下为访谈详细内容：

α-1-抗胰蛋白酶缺乏所导致的肝病以肝纤维化/肝硬化为基本特点，并且具有相对局限的炎症，患肝细胞癌的风险也会增加。这些影响是由肝细胞中积累的错误折叠的蛋白的蛋白质毒性作用导致的[1]。尽管众所周知，ATD可以导致小儿肝病，但是美国85%以上的肝移植是在ATD的成人患者中进行的，其峰值年龄范围在50-65岁之间[2]。

存在ATD的进展期肝病患者目前唯一有效的治疗方法就是肝移植。最近的研究显示，肝移植后小儿患者5年存活率高达90%，成人患者5年存活率也超过80%[3]。然而，许多新治疗方法都是从动物试验中发展而来的。下面我们描述一下我们研究可以降低肝移植的需求和/或对不适合进行肝移植的患者有帮助的、新类别的药物的临床试验。

但是首先要提到的非常重要的一点是，ATD肝病会缓慢进展。的确，当Eriksson和他的同事们[4]首次描述了肝硬化和肝细胞癌的相关性，他们指出这一病理学是在死于其他原因的ATD患者尸检时偶然发现的。这意味着一些初诊时相对较轻的门静脉高压的患者在有必要进行肝移植以前可以观察一段时间，可能这也是阻止疾病进展的新方法的治疗时间窗。其他们静脉高压的患者需要应用常规的治疗方法来控制相关的并发症，包括静脉曲张出血、腹水、脑病和脾功能亢进的不良后果[5]。

尽管ATD所致的肝细胞癌的真正发生率还不清楚[4,6]，我们经验性的发现肝细胞癌和胆管细胞型肝癌的发生率相对较高；我们强烈推荐在诊断时或这之后的不久应用肝和胆道系统MRI进行检查，并监测此后的血清α-甲胎蛋白(AFP)的浓度。

2010年，我们发表了一个报告[7]，报告显示抗痉挛和情绪稳定剂卡马西平可以**细胞内错误折叠的α-1-抗胰蛋白酶的降解。通过降低蛋白质毒性的积累，在ATD的小鼠模型中，该药可以逆转肝纤维化[7]。从那时以来，我们发现了可以增强错误折叠的α-1-抗胰蛋白酶的降解能力的多种其他的药物[8-10]。最重要的是，其中的一些药物被美国食品与药物管理局批准使用，而且在临床中应用相对比较频繁。因此，这些药物可以马上进入2/3期临床试验。

我们正在检测卡马西平在ATD所致的重度肝病的患者中的安全性和疗效。我们的2/3期试验是在有门静脉高压表现的ZZ或SZ表型患者中进行的一个双盲的、安慰剂对照试验。除了检测安全性外，我们还应用组织学特点、肝楔压力梯度和核磁共振弹力成像来评估疗效。我们还需要14个受试者来完成目前的试验，并将很快开始一个新的试验来明确这一药物是否能够阻止门静脉高压的进展。

因为ATD是一种少见的疾病，为这些试验招募足够的受试者是非常具有挑战性的。如果你有ATD的患者，请通知我们。你可以通过电子邮件或电话（412-692-6558）来联系我们。

参考文献

1.Ghouse R, Chu A, Wang Y, Perlmutter DH. Mysteries of á1-antitrypsin deficiency: emerging therapeutic strategies for a challenging disease. Dis Model Mech. 2014;7:411-419.

2.Perlmutter DH, Chopra K, Chu A. Two new considerations for improving the diagnosis of á1-antitrypsin deficiency-associated liver disease. Dig Dis Sci. 2015. In press.

3.Kemmer N, Kaiser T, Zacharias V, Neff GW. Alpha-1-antitrypsin deficiency: outcomes after liver transplantation. Transplant Proc. 2008;40:1492-1494. Abstract

4.Eriksson S, Carlson J, Velez R. Risk of cirrhosis and primary liver cancer in alpha 1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med. 1986;314:736-739. Abstract

5.Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Liver cirrhosis. Lancet. 2014;383:1749-1761. Abstract

6.Zhou H, Fischer HP. Liver carcinoma in PiZ alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Surg Pathol. 1998;22:742-748. Abstract

7.Hidvegi T, Ewing M, Hale P, et al. An autophagy-enhancing drug promotes degradation of mutant alpha1-antitrypsin Z and reduces hepatic fibrosis. Science. 2010;329:229-232. Abstract

8.Gosai SJ, Kwak JH, Luke CJ, et al. Automated high-content live animal drug screening using C. elegans expressing the aggregation prone serpin á1-antitrypsin Z. PLoS One. 2010;5:e15460.

9.Li J, Pak SC, O'Reilly LP, et al. Fluphenazine reduces proteotoxicity in C. elegans and mammalian models of alpha-1-antitrypsin deficiency. PloS One. 2014;9:e87260.

10.Chu AS, Perlmutter DH, Wang Y. Capitalizing on the autophagic response for treatment of liver disease caused by alpha-1-antitrypsin deficiency and other genetic diseases. Biomed Res Int. 2014;2014:459823.

编译自：Liver Disease From Alpha-1-Antitrypsin Deficiency.Medscape,Feb 4,2015.