抗生素的合理应用三

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三、合理应用抗生素的方法
　　（一）合理应用抗生素的概念合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。
　　正常情况下，大多数新启用的抗生素在若干年内都会因病原菌产生抗药性而失去原有效力，而不正确的使用，更加重了耐药细菌的急剧增长。一般来说，几乎所有临床医师都基本了解抗生素在应用过程中可能出现的不良反应如β-内酰胺类的致敏性；氨基糖甙类的耳毒性；大环内脂抗生素在临床上应用量大，面广、品种多、更新快、各类药品之间相互作用关系复杂，联合用药日趋增多，预防用药日趋广泛。因此临床上抗菌药物的不良反应发生率及耐药性仍然逐年增加。这些部题的发生，除抗生素本身的因素外，与药物的有效选择、合理应用敢有重要关系。而合理使用抗生素需具体病人具体分析，制定出个体化治疗方案。绝没有一个固定方案可以在不同情况下套用。选择针对性较强的抗生素是及进取得抗感染疗效关键。因此合理选用与合理用药是合理使用抗生素的两个关键性问题。
（二）抗生素的选择参见表1，所列药物仅供参考。
表1 抗菌药物的选择应用
微生物和疾病
首选药物
备用药物
革兰阳性球菌
葡萄球菌
不产酶株
产酶株
抗甲氧苯青霉素株
骨髓炎
化脓性链球菌
牛链球菌
绿色链球菌
粪链球菌
心内膜炎等严重感染
单纯性泌尿道感染
厌氧性链球菌（消化链球菌）
肺炎链链球菌（肺炎球菌）
革兰阴性球菌
卡他球菌
淋球菌
脑膜炎球菌
革兰阳性杆菌
炭疽杆菌
产气荚膜杆菌
破伤风杆菌
难辨梭状芽胞杆菌
白喉棒状杆菌
棒状杆菌JK株
李司忒菌
革兰性杆菌


青
耐酶青霉素
增磺+庆大、万古
氯林霉素
青、氨苄
青
青+庆大

氨苄+庆大、青+庆大
氨苄、羟氨苄
青
青

增磺
氟哌酸
青+SD

青
青
青+TAT
万古
大环
青+庆大
氨苄、氨苄+庆大



头一、林可类、万古
同上
万古+利、万古+庆大、环丙氟哌酸
环丙氟哌酸
大环、头一、万古、林可
头一、万古、林可
头一、万古、林可

万古+庆大、林可
呋喃妥因、庆大
林可类、头一、大环
大环、头一、万古

大环、四、头孢、氨苄+舒
头二、大观霉素、氯苄+舒
氯、头孢呋新、头孢噻肟、头孢三嗪

大环、四
林可类、甲硝唑、四
四+TAT、甲硝唑+TAT
甲硝唑
青
万古、大环
增磺、四、大环

大肠杆菌
痢疾杆菌
伤寒杆菌
肠杆菌
克雷白杆菌（肺炎杆菌）
奇异变形杆菌
吲哚阳性变形杆菌
变鲁威登菌
沙雷菌
似杆菌
口咽部菌株
消化道菌株
弯曲杆菌
流感嗜血杆菌
脑膜炎
其他感染
**加德纳尔菌
百日咳杆菌
布氏杆菌
肉芽肿荚膜杆菌
绿脓杆菌
尿道感染
其他感染

其他假单胞菌
马鼻疽病
类鼻疽病
洋葱假单胞菌
土拉伦氏菌
梭杆菌
毛状菌（文生氏咽炎）
败血出血性巴斯德菌
小螺菌
念球状链杆菌
军团菌
气单胞菌
不动杆菌
枸橼酸杆菌
耶森氏菌
鼠疫耶森菌
肠道耶森菌
霍乱弧菌
耐酸杆菌
结核杆菌

麻风杆菌

放线菌以色列放线菌（放线菌病）
奴卡氏菌

衣原体
砂眼衣原体
鹦鹉衣原体
支原体
肺炎支原体
立克次体
螺旋体
回归热螺旋体
钩端螺旋体




庆大、头一
呋喃唑酮、黄连素
增磺、氟哌酸
增磺、庆大、氟哌酸、丁胺
庆大、四
增磺、吡、庆大
庆大、四
增磺、庆大、羧苄
庆大、增磺

青
甲硝哒唑、林可类
大环、呋喃唑酮

氨苄+氯
氨苄、羟氨苄
甲硝唑
大环
四、四+庆大
四

环丙氟哌酸、庆大
羧苄+庆大（或妥布）、环丙氟哌酸

链+四
增磺
增磺
链、庆大
青
青
青
青
青
大环
增磺
庆大、增磺、强力霉素
氧哌嗪、吡

链
增磺、庆大
强力霉素、环丙氟哌酸

异烟肼+链、异烟肼+利福平

DDS、DDS+利福平必要时加氯苯吩嗪
青

磺胺类


四（局部、必要时口服）
四

大环、四
四

四
青
氟哌酸、丁胺、氧哌酸、头二、氨苄+舒
氟哌酸、大蒜素、利福定
氨苄、羟氨苄
氧哌嗪、头孢噻肟或其他头三
头一、丁胺、氧哌酸、氟嗪酸、氨苄+舒
头一、丁胺、氧哌嗪、氨苄+舒
丁胺、氧哌嗪、头三
丁胺、氧哌嗪、头三
丁胺、氧哌嗪、头三

甲硝哒唑、林可类
氧哌嗪、氨苄+舒
四、庆大、氟哌酸、黄连素

头孢呋新、头孢噻肟
增磺、四、头二或头三
氨苄，其余同上
增磺、氨苄、口服头孢
增磺+庆大、利+庆大
链

羧苄、氧哌嗪、妥布、丁胺、多粘类
羧苄+丁胺、氧哌嗪+庆大（或妥布、丁胺）、头三、多粘类

链+氯
四+氯、氯+卡那（或庆大、妥布）
氯
四、丁胺、氯
甲硝唑、林可类、氯
四、林可类
四、头一
四、链
四、链
大环+利福平
庆大、四
丁胺、二甲胺四环素、头羧苄、氧哌嗪
丁胺、二甲胺四环素、头三

四、氯、庆大
妥布、丁胺、四、头三
增磺

乙胺丁醇、吡嗪酰胺、PAS、乙硫异烟胺、卷曲霉素
二乙酰氯苯砜、乙梳异烟胺、丙硫异烟胺

四

增磺、二甲胺四环素、磺胺+二甲胺四环素、磺胺+大环、磺胺+氨苄、丁胺、环丝氨酸

磺胺（局部、必要时口服）
氯


氯

青
四

微生物和疾病
首选药物
备用药物
梅毒螺旋体
雅司螺旋体
病毒
单纯疱疹
角膜炎

其他感染
流感A-II型
带状疱疹、水痘
青
青

外用：酞丁安、碘苷、阿糖胞苷
外用：阿糖胞苷
金刚烷胺
三氮唑核苷
四、红
四


外用：环胞苷、三氮唑核苷、无环鸟苷

内服：三氮唑核苷、无环鸟苷

无环鸟苷
注：表中简写：青（青霉素）；耐酶青霉素；增磺（增效磺胺）；庆大（庆大霉素）；林可（林可霉素）；万古（万古霉素）；利（利福平）；大环（大环内酯类抗生素）；头一（第一代头孢菌素）；头二（第二代头孢菌素）；头三（第三代头孢菌素）；链（链霉素）；氨苄（氨苄青霉素）；羟氨苄（羟氨苄青霉素）；四（四环素族）；氯（氯霉素）；吡（吡哌酸）；妥布（妥布霉素）；丁胺（丁胺卡那霉素）；羟苄（羧苄青霉素）；氧哌嗪（氧哌嗪青霉素）；多粘类（多粘菌素类）；红（红霉素）；舒（舒巴克坦）。
1．首先要掌握不同抗生素的抗菌谱，各种抗生素都有不同的作用特点，因此所选的药物的抗菌谱务必使其与所感染的微生物相适应。例如青霉素的抗菌谱，主要包括一些球菌和革兰氏阳性杆菌。链球是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它对青霉素保持敏感，临床应用首选青霉素。不能用青霉素的宜选择红霉素或第一代头孢菌素而不宜用庆大霉素，因链球菌对氨基糖甙类抗生素常不敏感，因而无效。头孢菌素为广谱抗生素，但一、二、三代头孢菌素的抗菌作用各有特点。对金黄色葡萄球菌，一代头孢菌素作用最强；二代头孢菌素次之；三代头孢菌素较弱。但对阴性杆菌的作用则三代头孢菌素明显超过二代与一代头孢菌素。因此金葡球感染不应首先三代头孢菌素，应选用一代的头孢噻吩或头孢唑啉。
2．根据致病菌的敏感度选择抗生素致病菌对抗生素的敏感度不是固定不变的，一些易产生耐药的细菌和金葡萄、绿脓杆菌、肠杆菌属等近年对不少常用抗生素耐药率增高。有报道北京地区金葡萄菌对红霉素的耐药率达60%～70%，红霉素不能作为抗耐药金葡菌的有效药，只能作为备用药物；羧苄青霉素、磺苄青霉素等抗绿杆菌作用也因细菌的敏感度下降而被酰尿类青霉素（呋苄青霉素、苯咪唑青霉素和氧哌嗪青霉素等）所取代。各种致病菌对不同抗菌药的敏感性不同，相同菌种不同菌株对同一种抗生素的敏感性也有差异，加之抗生素的广泛使用，使细菌耐药性逐年有所增加，因此借助正确的药敏结果，可以帮助临床医师正确选用抗菌药物，增加临床感染治疗成功率。
3．根据感染疾串的规律极其严重程度选择抗生素重症深部感染选择菌作用强，血与组织浓度较高的抗生素。如早期金葡菌败菌症，头孢噻吩与头孢唑啉都有效，但病程较长者并已引起深部感染的金葡萄败血症，头孢唑啉的抗感染疗效明显优于头孢噻吩。因为头孢唑啉血浓度与组织浓度均比头孢噻吩高，其半衰期也较长，因此感染部位可达到较高浓度，所以深部感染时应选用头孢唑啉。酰尿类青霉素不仅具有强大抗链球菌与绿脓杆菌的作用。而具有血浓度、组织浓度较高，膜穿透力较强等临床药理特点，因此对链球菌属、绿脓杆菌引起的肺部感染、肾盂肾炎、亚急性细菌性心内膜炎等有较好的疗效。
4．根据各种药物的吸收、分布排泄等特点选择抗生素抗菌药物在体内存在着吸收、分布及排泄过程，某些药物尚可在体内代谢。
（1）吸收过程：不同的抗菌药物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服1～2小时，肌注后 0.5～1小时药物吸收入血，血药浓度达高峰。口他吸收完全的抗生素有氯霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、头孢立新、阿莫西林、利福平、强力霉素等，口服后一般均可吸收给药量的80%～90%；青霉素类易被胃酸破坏，口服氨苄青霉素、苯唑青霉素类可被胃酸破坏，口服后只吸收给药量的30%～40%；氨基糖甙类，头孢菌素类的大多数品种、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B，口服后均吸收甚少，约为给药量的0.5%～3.0%。由于各类药物的吸收过程的差异，在治疗轻、中度感染时，可选用病原菌对其敏感、口服易吸收的抗生素而对较重的感染宜采用静脉给药，以避免口服或肌注时多种因素对其吸收的影响。
　　（2）分布：进入血液循环的抗菌药物，呈游离状态者，其分子小，可迅速分布至各组织和体液中，到达感染部位。不同的抗菌药物其分布特点亦不同。氯洁霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类中的某些品种在骨组织中可达较高浓度。在治疗骨感染时可选用上述骨浓度高的抗菌药物。前列腺组织中抗菌药物浓度大多较低，但红霉素、磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、四环素、氟喹诺酮类在前列腺液和前列腺组织中可达有效浓度。脑脊液药物浓度可达血液浓度均低，但有些药物对血脑屏障的穿透性好，在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的50～100%，如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异肼、5-氟胞嘧啶、甲硝唑等均属此类；苯唑青霉素、头孢立新，红霉素、多粘菌素、马万古霉素、两性霉素B等对血脑屏障穿透性则较差。两性霉素B用于治疗真菌性脑膜炎时可辅以该药鞘内注射。抗菌药全身用药后分布至浆膜腔和关节腔中，局部药物浓度可达血浓度的50%～100%，除个别情况，一般不需局部腔内注药。抗菌药物可穿透血～胎盘屏障进入胎儿体内，透过胎盘较多的抗菌药物有氨苄青霉素、羧苄青霉素、氯霉素、呋喃妥因，青霉素G、磺胺类、四环素类，此类药物致胎儿血清浓度与母体血清浓度之比率达50%～100%；庆大霉素、卡那霉素、链霉素的上述比率达58%左右，头孢菌素、氯洁霉素、多粘菌素E、苯唑青霉素等为10%～15%；红霉素等在10%以下。妊娠期应用氨基糖甙类抗生素时，可损及胎儿第八对颅神经，发生先天性耳聋，四环素类可致乳齿及骨骼发育受损，因此妊娠期要避免应用有损胎儿的抗菌药物。
　　（3）排泄：大多数抗菌药物从肾脏排泄，尿药浓度可达血药浓度的十至数百倍，甚至更高，下尿路感染时多种抗菌药均可应用，但最好选择毒性小、使用方便，价格便宜的磺胺类、呋喃类、喹诺酮类等。药霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪等主要或部分由肝胆系统排出体外，因此胆汁浓度高，可达血浓度的数倍或数十倍；氨基糖甙类和广谱青霉素类如氨苄青霉素、氧哌青霉素等在胆汁中亦可达一定浓度；但氯霉素、多粘菌素的胆汁浓度低，故该类药物不宜作胆系感染的首选药物，必要时氯霉素可作为联合用药。病情较重的胆系感染，可选择广谱青霉素类与氨基糖甙类联合应用，也可选择头孢菌素类。除口服不吸收的抗菌药物外，大多数抗菌药的粪浓度较尿浓度低。某些由肝胆系统排泄，经肝肠循环的药物如红霉素、四环素、利福平等在粪中排泄浓度较高，约达50～600ug/g。
　　（4）代谢：部分抗菌药物可在体内代谢，如氯霉素在肝内与葡萄糖醛酸结合失去抗菌活性；头孢噻肟在体内代谢生成去乙酰头孢噻肟与药物原形共同存在于体内，去乙酰头孢噻肟亦具抗菌活性，但较原药低。
四、抗生素的联合应用与配伍
　　联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。按其作用性质可分为四类：①繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、先锋霉素族；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；④慢效抑菌剂，如磺胺类。不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。
　　（一）抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、累加、无关或拮抗作用。据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用；60%～70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%～10%，繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多；快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用；快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。
　　（二）联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用有仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征：
　　1．混合感染。2．严重感染。3．感染部位为一般抗菌药物不易透入者。4．抑制水解酶的菌种感染。5．为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。
　　（三）常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素。
　　1．葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素，对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低，对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。败血症等严重感染时，联合用药以杀菌药物为优，如①庆大霉素加耐青霉素的青霉素；②庆大霉素加红霉素或氯霉素；③头孢噻吩或万古霉素加利福平。也有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素，如①红霉素加氯霉素；②红霉素加庆大霉素或瞳那霉素；③红霉素加利福平或杆菌肽；④先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；⑤先锋霉素加万古霉素或杆菌肽。
　　2．肠杆菌感染肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐菌株多。大多数大肠杆菌对链霉素、四环素耐药但对氯霉素、复方新诺明及呋喃妥英、氟哌酸等耐药率低，氨基糖甙类抗生素对革兰氏阴性杆菌作用有其优点，但因耐药菌株多，所以常需联合用药，如①氨基糖甙类加广谱青霉素；庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢呋肟等），β-内酰胺类抗生素联合可能出现抗作用要注意。
　　3．绿脓杆菌感染绿脓杆菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重，多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。
　　4．变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨基苄青霉素或羧苄青霉素。
　　5．伤寒杆菌感染伤寒杆菌耐药率不断上升，甚至出现耐多种药物的菌株。临床上可选用庆大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等药物联合应用。
　　6．链球菌感染青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因与氨基糖甙类联用而加强，如草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素（或其它氨基糖甙类抗生素）效果很好。
（四）抗菌药的配伍在某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的互斥作用。如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与β-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失，而且产生的加速分解。所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物（如VitC、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶硷、耐火酸氢钠等）配伍。青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5～1小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；其与其它药物联用如与强效利尿剂联用，可使耳毒性增强。此外，抗生素与输液的配伍也可影响抗生素的疗效（表2）。因此临床医师在联合用药和配伍时，应全面考虑这些副作用和不良反应，以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。
表2 常用抗菌药物与输液的配伍表（汤光）
药品名称
配伍比率mg/ml
输液名称
氟化钠
葡萄糖
注射用水
复方化钠（林格液）
乳酸钠林格液
碳酸氢钠
复方乳酸钠山梨醇
复方乳酸钠葡萄糖
青霉素钠（钾）

天*在

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