超高龄小细胞肺癌免疫治疗

导读小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的 1５%，恶性程度较高，易复发及转移，预后差。 近年来，老年 SCLC 病人的数量逐渐增多，大于70岁的病人比例可增至所有SCLC的44%。 而高龄病人因一般状况较差、器官功能下降以及基础疾病较多等因素

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的 1５%，恶性程度较高，易复发及转移，预后差。 近年来，老年 SCLC 病人的数量逐渐增多，大于70岁的病人比例可增至所有SCLC的44%。 而高龄病人因一般状况较差、器官功能下降以及基础疾病较多等因素，对化疗耐受及反应性均较差。 有研究显示，80岁以上 SCLC 病人的中位生存期为（7.17 ± 3.8）个月。 目前有关超高龄 SCLC 病人采用免疫治疗的报道较少，现报道 1例我科诊治的88 岁 SCLC 同时合并慢性肾衰竭等基础疾病的病人，采用免疫治疗后疗效可达部分缓解（PR）且总生存期（OS）达到13个月。

临床资料

病人，男，88岁，因“发现右肺上叶结节4年余，右肺下叶肿物10余天” 于 2022-05-06在我科就诊。 病人2016年体检发现右肺上叶结节，未进一步诊治。2022-04-23 查胸部 CT（图1A）发现右肺上叶不规则团片影，右肺下叶6.5cｍ×7.0 cｍ 不规则肿物，纵隔及右肺门肿大淋巴结，右侧胸水。 腹部超声及颅脑 MRI 未见占位。 肿瘤标记物示：胃泌素释放肽前体（ PRO-GRP）为 5000pg ／ｍL，神经元烯醇化酶 （ NSE） 为 2３ｎg /ｍL。 血常规、肝功能检查未见明显异常，肾功能检查：肌酐为 103.51 umol/ L，根据 CＫD-EPI 公式计算肾小球滤过率为37.13ｍL／（min.1.73ｍ2）。 入院行右肺下叶肺穿刺活检，病理（ 图 2）：小细胞癌；免疫组化：CＫ（AE1 / AE３）（＋），CgA（＋），CD５６（＋），Syｎ（ ＋），Ｋｉ６７（MIB-1）（约 ７０%＋），TTF-1（＋），P４０（-），P５３（ ＋），Rb（-）。 既往高血压、2 型糖尿病、冠心病、慢性肾衰竭等病史。 无吸烟史。 美国东部肿瘤协作组 （ECOG） 体力状况（ PS） 评分：2 分。 初步诊断：SCLC 广泛期，纵隔淋巴结转移，右肺门淋巴结转移，右侧胸水。

图 1 胸部 CT

图2 A：肿瘤细胞呈片巢状排列，细胞拥挤，细胞核深染，胞浆少，核仁不清，核分裂像多见（苏木精-伊红染色）；B：神经内分泌标志物Syｎ 呈弥漫表达（免疫组化染色）

治疗经过

考虑病人88岁同时合并慢性肾衰竭等基础疾病，无法耐受含铂双药化疗，经多学科讨论及与家属商议后予单药依托泊苷姑息化疗：依托泊苷80ｍg第1-3天，疗程21 d。 期间复查右肺下叶肿块减小，直径约5.2 cｍ（图1B），PRO-GRP、NSE水平较前下降，最佳疗效为稳定（SD），骨髓抑制贫血1级，耐受可，完成6个周期治疗。2022-11-10复查胸部CT（图1C）示右肺下叶肿物较前增大，PRO-GRP、NSE水平较前上升。病情进展，一线无进展生存期（PFS） 为6个月。考虑SCLC进展较快、依托泊苷耐药、其他化疗药不耐受，于2022-11-12选择二线免疫治疗：度伐利尤单抗1000 mg第1天，疗程21 d。2个周期后复查胸部CT（2022-12-15）（图1D）示右肺下叶肿块明显减小，较大断面平均直径约为4 cｍ，右侧胸水较前减少。PRO-GRP为104 pg /ｍL，NSE为10ｎg /ｍL。 疗效评估为PR，骨髓抑制贫血1级，耐受可。2023年2月外院复查病情平稳，2023年４月出现乏力、下肢行走困难，卧床状态同时合并肺部感染，于外院维持治疗，2023-05-23因呼吸衰竭去世，OS达13个月。

讨论

免疫联合化疗改善SCLC生存

SCLC广泛期的治疗以依托泊苷联合化疗为主，却易复发耐药，预后极差，2年生存率低于５%。 近年来，免疫检查点抑制剂治疗在SCLC中取得突破，IMpoｗer 133研究显示，无论PD-L1或肿瘤突变负荷（TMB） 表达水平如何，SCLC均可从免疫治疗中获益，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗比单纯化疗可延长2个月OS和0.9个月PFS，同时不增加不良事件的发生率。 一项研究纳入了186例PS为 ０～1分的老年SCLC（≥６５岁）病人，结果显示免疫治疗联合化疗比单纯化疗延长了4.8个月OS，提示免疫治疗在老年SCLC病人中生存获益率较高。CASPINA研究也显示度伐利尤单抗联合化疗比单纯化疗增加了3个月OS。 一项研究年龄与免疫治疗相关毒性的数据显示，≥65岁病人相对＜65岁病人受到免疫相关毒性而停止治疗的比例较少（7.4%比10.1%，Ｐ=0.006）。然而目前大多数有关SCLC的临床试验都是招募70岁以下一般状况较好的病人，对于高龄（＞80岁）尤其是超高龄（＞85岁）SCLC的研究数据较为缺乏，对于合并慢性肾衰竭的超高龄SCLC病人免疫治疗数据更缺乏。

超高龄患者免疫治疗获益

本例病人既往右肺上叶结节未处理，而右肺下叶肿物进展极快且病理为SCLC，恶性程度极高。 病人一般状况可，若不积极治疗，生存时间较短，采用一线化疗、二线免疫治疗方案可延长生存时间。 关于免疫治疗已有报道免疫相关肾炎、免疫相关心肌炎等具有致死风险的不良反应。 本例虽未出现免疫相关不良反应，但后续治疗中考虑病人已89岁，再次行免疫治疗带来的致死风险与获得的生存获益不匹配，故未再继续行免疫治疗，而对于超高龄人群免疫治疗的最佳停药时机仍缺乏数据支持。

本例为88岁广泛期SCLC合并慢性肾衰竭病人，在一线化疗耐药后采用2个周期PD-L1抑制剂度伐利尤单抗治疗，未见明显不良反应，肾功能略有好转，疗效可达PR且OS达1３ 个月。 提示免疫治疗比传统化疗方案可增加高龄SCLC病人的生存时间且肾毒性较小，为高龄尤其超高龄广泛期SCLC治疗提供一定的参考。

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