83岁肺腺患者出现免疫相关心脏毒性并累及多系统损害

导读该病例介绍了一例高龄肺腺癌患者，其在术后复发后使用帕博利珠单抗100mg和贝伐珠单抗400mg联合治疗1个周期后，出现无症状免疫相关心脏毒性并累及多系统损害致死的病例。既往研究表明，免疫检查点抑制剂心脏毒性不良反应虽发病率不高，但后果严重...

病史

患者，男性，83岁，因“咳嗽1个月余，加重伴咯血10余天”于2023年2月18日入院。

现病史：患者1个余月前无明显诱因出现轻微咳嗽，咳少量白色黏液痰，予抗感染治疗后无明显改善。十余天前咳嗽加重，痰中带血丝，1周前出现咯血，量约120mL/d，伴有活动后气喘。接受止血、降压、抗感染治疗4天后，患者咯血量较前减少。既往高血压、冠心病20余年，长期服用氨氯地平、阿司匹林肠溶片、匹伐他汀钙片。吸烟史50年，30支／天，已戒烟十余年。

辅助检查：2023年2月8日，患者血常规检查示：白细胞7.79x109/L，中性粒细胞百分比76.0％，血小板175x175x109/L，血红蛋白128g/L；肾功能、肝功能、电解质均正常；凝血四项＋D-二聚体正常；纤维蛋白原当量2.04mg/L；肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、NT-B型钠尿肽均正常。

胸部高分辨率CT结果提示：①右肺癌术后表现，右肺下叶结节灶，建议随访；②右肺部分支气管扩张；③左肺内多发斑片状磨玻璃密度影，考虑炎性病变；④左肺轻度肺气肿；⑤双肺少许间质性改变；⑥右侧胸腔少量积液；⑦主动脉、主动脉瓣及冠脉钙化（图1）。

图1 胸部CT影像学资料（2023年2月8日）

临床诊断

①右肺腺癌术后；②冠心病；③高血压病。

临床治疗

患者入院查体结果：PS评分为1分；体温36.7℃；脉搏108次/分；呼吸20次/分；血压134/82mmHg，指尖血氧饱和度93％。患者神志清楚，双肺呼吸音偏低，双肺可闻及散在干啰音，心率108次/分，律不齐，未闻及明显杂音；右背部可见两个分别长约1.5cm、3.0cm的手术瘢痕。

血常规检查结果示：白细胞7.89x109/L，中性粒细胞百分比57.6％，血红蛋白133g/L；血小板228x109/L。

生化检查结果示：球蛋白34.6g/L，白蛋白42.4g/L。

肿瘤标志物检查结果示：CEA5.1ng/mL；SCC正常；D-二聚体4.31mg/L。

影像检查结果示：双侧颈部浅表淋巴结彩超未见明显肿大淋巴结；右侧锁骨上区异常回声结节，结合病史考虑远处转移可能；肝、胆、胰、脾彩超示轻度脂肪肝。

患者半年前手术标本未接受肿瘤基因检测，入院后接受纤支镜活检，未见癌细胞。再接受锁骨上淋巴结穿刺活检，免疫组化检查结果提示：转移性腺癌（图2）。

病理分子学检查提示：取颈部淋巴结活检病理标本行NGS检测示BRAF基因p．G469A第11外显子错义突变，丰度56.6％；TP53基因P．E271V第8外显子错义突变；PD-L1检测阳性（22C3）TPS30％。

图2 患者病理学检查结果

患者于2023年3月15日接受帕博利珠单抗100mg＋贝伐珠单抗400mg治疗，输注过程顺利，患者未诉不适。3月16日，患者即感活动后气促症状减轻。患者出院后自觉活动后气促症状逐渐缓解，运动耐量较前明显提高，可步行50min；精神、胃纳等症状明显好转。

4月2日，患者返院拟再次接受免疫治疗，患者一般情况可，无咳嗽、咳痰、咯血，无胸痛、胸闷，运动耐量较前明显提高；PS评分为0分。

入院后完善各项检查示：肌钙蛋白T（cTnT）0.222ng/mL(<0.014 ng/mL)）↑；高敏肌钙蛋白I（cTnI）0.028ng/mL(<0.014 ng/mL)）↑；心脏功能标志物NT-proBNP正常；C反应蛋白为52.090mg/L；心肌酶三项中，肌酸激酶786U/L，肌酸激酶同工酶MB亚单位31U/L，乳酸脱氢酶251 U/L；肝功能检查中，丙氨酸转氨酶为86U/L，肝功能总蛋白为55.5g/L，白蛋白23.2g/L；甲状腺功能中，游离T3为1.88pg/mL↓（2.14～4.21pg／mL），D-二聚体2.44mg/L。

胸部高分辨率CT示：①右肺癌术后表现，右肺门占位，较前增大；②右肺下叶结节灶，建议随访；③右肺上叶支气管张；④左肺下叶少许炎症，较前稍好转；左下肺轻度肺气肿（图3）。

图3 胸部CT复查结果（2023年4月3日）

患者肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、心肌酶指标明显增高，但无胸痛、胸闷等典型心绞痛症状，反复查心电图未见异常，心脏彩超无异常。

4月2日-4月8日肌钙蛋白T、肌钙蛋白I进行性增高，肌钙蛋白T0.419ng/mL、肌钙蛋白I0.090ng/mL，患者仍无明显不适。临床考虑无症状性免疫治疗相关性心脏不良反应，开始给予甲泼尼龙20mgBid静脉滴注，3天后复测肌钙蛋白T、肌钙蛋白I仍呈进行性增高。4月11日，开始增加激素剂量，予以甲泼尼龙100mg一天两次，静脉滴注。

4月22日，肌钙蛋白T、肌钙蛋白I仍无明显下降，4月23日-4月28日予以甲泼尼龙500mg每天大剂量冲击治疗5天，肌钙蛋白T、肌钙蛋白I逐渐下降，仍高于正常水平；4月29日甲泼尼龙减量为300mg、qd，静脉滴注，并辅助每天予以丙种球蛋白20g抗炎支持治疗。

患者出现少量咳嗽、咳痰，胸部CT检查示：右肺门肿块影较前缩小，双肺渗出性病变（图4），考虑因大剂量激素使用造成的继发肺部感染，主治团队予美罗培南、莫西沙星、伏立康唑联合抗感染治疗。之后患者出现四肢乏力，蹲下站起困难，症状逐渐加重。肌酸激酶和肌红蛋白明显增高，肌红蛋白＞2000ng／mL，考虑出现免疫治疗相关性肌炎可能，四肢肌容量明显下降。

图4 胸部CT复查结果（2023年4月24日）

5月1日，患者复查胸部CT提示双下肺斑片状磨玻璃影。临床考虑出现免疫治疗相关肺部不良反应（图5），加用丙种球蛋白20g免疫调节，并加用免疫抑制剂英夫利昔单抗100mg治疗。

图5 胸部CT复查结果（2023年5月1日）

患者复查甲状腺功能检查示，游离T31.26pg／mL↓（2.14～4.21），游离T40.52ng/dL↓(0.59~1.25),TSH 0.18uIU（0.49～4.91）↓，电解质正常。主治团队考虑出现免疫治疗相关垂体不良反应，给予补充甲状腺激素处理。

5月15日，患者出现便血，考虑大剂量激素造成下消化道出血，甲泼尼龙减量至80mg/d，给予奥美拉唑持续泵入、输注红悬液及新鲜血浆治疗，便血无明显缓解。后家属放弃治疗。

总结与反思

免疫治疗改善患者的预后

目前，晚期肺癌总体预后不佳。2018年，纳武利尤单抗在中国获批上市，中国肺癌进入免疫治疗时代。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，免疫治疗从二线走到一线，甚至是新辅助治疗，以及同步放化疗后的巩固治疗中都取得了非常好的治疗效果。相对于接受化疗的晚期NSCLC患者，接受免疫治疗的患者在3年生存率，甚至5年生存率上都有了很大的提高[2]。这使得晚期肺癌患者可以获得长期生存，免疫治疗成为目前晚期肺癌患者治疗的重要选择。但是，使用免疫治疗后可能出现的免疫相关不良反应（irAEs）危害较大，几乎可以累及所有器官系统，部分会产生严重后果，甚至危及生命，所以不容忽视[3]。

该案例治疗过程中存在的不足

该病例介绍了一例高龄肺腺癌患者，其在术后复发后使用帕博利珠单抗100mg和贝伐珠单抗400mg联合治疗1个周期后，出现无症状免疫相关心脏毒性并累及多系统损害致死的病例。既往研究表明，免疫检查点抑制剂心脏毒性不良反应虽发病率不高，但后果严重[4]。贝伐珠单抗也可导致心脏毒性，该病例两药联用可能引起严重的心脏毒性，进而导致患者死亡。该病例免疫治疗前后心脏功能的评估有待完善，在出现心肌酶异常后未行心脏彩超、冠脉CTA和心脏MRI等进行进一步的鉴别；当存在骨骼肌受累及，未将进一步行肌电图及肌肉活检；后期出现肺部病变，需要对免疫治疗相关肺炎和肺部感染进行鉴别，未能充分完善感染治疗、病原学等检查；免疫治疗相关心脏毒性的发生往往合并其他组织受累，也可能出现迟发性毒性，激素是治疗基础也是核心，一旦考虑心脏毒性，激素的使用要快、足，减量要慢，同时注意激素不良反应的预防处理。

如何处理免疫相关不良反应

与传统的化疗相比，免疫治疗的不良反应绝大多数是轻到中度的，3～4级重度不良反应的发生率比较低。但不同患者个体、不同免疫治疗药物带来的不良反应是不一样的。一旦发生，对于轻症患者，或者治疗后缓解到轻度甚至完全恢复的，可以继续免疫治疗。对重症患者或者再次使用免疫治疗后毒性又出现者，就需要考虑永久停药。处理免疫治疗相关不良反应，最关键的在于早期发现、早期诊断和早期治疗。因此，临床应用免疫治疗药物应当充分意识到药物相关不良反应的多样性和严重性，提高早期诊断和治疗的能力，使免疫治疗药物能更好地发挥作用，为患者带来更多的临床益处。

参考文献

[1]Wang L,Ma Q,Yao R,et al.Current status and development of anti-PD-1/PD-L1immunotherapy for lung cancer[J]. Int Immunopharmacol,2020,79:106088.

[2]Garon EB,Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients WithAdvanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab:Results From thePhase I KEYNOTE-001 Study[J].J Clin Oncol,2019,37(28):2518-2527.

[3]Horio Y.[Management of Toxicities of Immune Checkpoint Inhibitors][J].Gan To KagakuRyoho,2017,44(3):185-190.

[4]Varricchi G,Marone G,Mercurio V,et al. Immune Checkpoint Inhibitors and CardiacToxicity:An Emerging Issue[J].Curr Med Chem,2018,25(11):1327-1339.