脊髓亚急性联合变性

导读

患者四肢乏力麻木进行性加重，伴深感觉障碍及舌痛，在我院一经确诊，立即给予足量、足疗程甲钴胺针剂、维生素B1针剂肌注，另口服补充叶酸、维生素B6；治疗2月后随访，患者肢体乏力麻木症状及深感觉障碍明显好转，舌痛消失。

脊髓亚急性联合变性是因体内钴铵素（维生素B12）含量不足引起的中枢及外周神经系统变性的疾病。钴铵素的缺乏原因很多，其可发生在钴铵素的摄入、吸收、结合、转运、代谢中的任何一个环节。疾病多累及脊髓侧索、后索及周围神经，常表现为四肢麻木、乏力及深感觉障碍、共济失调等神经症状；由于该病发病率不高，且发病初期症状十分隐匿，易与其他周围神经疾病混淆，其漏诊率可达20%[1]。若延误治疗，可对患者造成无法挽回的损失，因此及早的发现、诊治脊髓亚急性联合变性尤为重要，我院近期接诊一例脊髓亚急性联合变性患者，采用中西医结合治疗，疗效满意，现报道如下：

一、病案资料：

患者余某某，男，75岁。因“进行性消瘦4月伴双手麻木20天”入院。

患者4月前无明显诱因出现食欲不佳，食量减少，进而体重逐渐下降（减少15-20KG），20天前感双手发麻，伸展欠灵活，持物不稳，偶感乏力，仍食欲不振，精神欠佳；遂于外院消化科就诊，完善胃肠镜检查后诊断为萎缩性胃炎伴糜烂，结肠黑变病、直肠息肉；行护胃、营养支持等对症治疗，消化科住院期间双手发麻症状未得改善，并逐渐加重，伴全身乏力，伴头重脚轻，脚踩棉花感，步态尚稳，颈项酸麻不适，现患者及家属欲寻求中西医结合治疗，遂来我院就诊，门诊以“痿症”收入。

刻下症：神疲乏力，少气懒言，双手乏力麻木，以双手指为甚，持物不稳，头重脚轻，下肢步履蹒跚，脚踩棉花感，不能久立；自诉有一过性眼前发黑，数秒钟可自行缓解；口淡咽干，舌头疼痛，纳呆便溏，面色微黄无华。

查体：面色苍白无华、四肢指端指甲苍白、舌体红绛，无苔，步态蹒跚、宽基步态、四肢末端浅感觉减退，以双上肢末端为主；双下肢振动觉减退；双下肢麻木；颈软，Lhermitte征、霍夫曼征及克氏征均阴性。余查体阴性。

辅检：外院查肌电图示：四肢周围神经传导异常。脑脊液常规、寡克隆带及AQP-4结果均为阴性。无痛食管胃镜检查：萎缩性胃炎伴糜烂。胃镜活检组织：（胃角）黏膜组织重度慢性炎，轻度活动度，伴轻度肠上皮化生。电子肠镜检查：结直肠黑变病直肠息肉结肠糜烂性质待查。肠镜活检组织：（乙状结肠）黏膜组织慢性炎伴多量吞噬细胞浸润，符合黑变病。

我院查维生素B12：113pg/ml（正常值174-878pg/ml）；入院查HCY 20.9 umol/L升高，住院治疗后复查HCY 14.5umol/L。入院查血常规:WBC 2.31*109/L，RBC 3.00*1012/L，HGB 113.6g/L，MCV 113.03fl，PLT 71.9*109/L；住院治疗后复查血常规：WBC 2.98*109/L，RBC 3.35*1012/L，HGB 119g/L，MCV 109fl，PLT 141*109/L；粪常规OB弱阳性；

颈部MR：脊髓脱髓鞘改变，考虑脊髓亚急性联合变性。（图1）

图A

图B

图1 入院时颈椎核磁表现。A：T2WI矢状位示C1-C6脊髓后索出现条状高信号影；B：T2WI横轴位示颈椎后索对称性高信号，呈倒V型。

西医诊断：脊髓亚急性联合变性。

治疗：立即给予口服甲钴胺0.5mg，一次一片，一天三次，叶酸片5mg，一次一片，一天一次，维生素B6片10mg，一次一片，一天三次；甲钴胺注射液0.5mg，肌肉注射，一天二次，一次一支，维生素B1注射液0.1g 肌肉注射，一天二次，一次一支；同时给予改善循环、营养神经等对症治疗；一共14天。嘱患者出院后继续口服甲钴胺片、维生素B6、维生素B1、叶酸片2月。

二、讨论

钴铵素来源于外界食物，人体不能自身合成钴铵素，从外界摄入含有钴铵素的蛋白质，进入胃中，经胃蛋白酶及胃酸的作用下，分解出钴铵素，与壁细胞分泌的内因子结合，形成钴铵素内因子复合物，经过肠道运输到达回肠末端，进入回肠末端黏膜内皮细胞，在回肠黏膜内皮细胞中，钴铵素解离内因子并与转钴铵素蛋白II结合，形成全反钴氨素（holoTC），再进入血液，进而到达各个组织器官[2]。因此，临床上钴铵素缺乏可归咎于四大原因：①摄入减少：包括素食主义者、酒精滥用、寄生虫感染、进食量减少以及怀孕等引起的相对营养不足；②胃中钴铵素加工障碍：包括胃旁路手术/胃切除术后、慢性胃炎、由与壁细胞反应的抗体引起的自身免疫性胃炎（恶性贫血）；药物因素（质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、二甲双胍、氨基糖苷类药物等）③回肠吸收障碍：回肠切除、致病性肠道菌群、溃疡性结肠炎、克罗恩病、卓-艾氏综合症、Imeslund-Grasbeck综合症等；④运输及代谢异常:包括转钴铵素蛋白II的先天性缺陷。

本例患者有近4月进食少，且个人饮食习惯偏素食，极少摄入肉类及蛋类，因而钴铵素当为摄入减少引起的相对营养不足，经钴铵素补充后，患者症状立即改善。

分析：本病理特点：1.症状体征均符合：①.感觉疲倦和虚弱：钴铵素是制造红血球所必需的。若缺乏，则阻止红细胞生成，进而影响氧气运输系统。红细胞无法携带氧气，故而人体缺氧，造成乏力虚弱。②.神经精神类症状：时有焦虑抑郁、健忘等表现；钴铵素为神经递质（如5-羟色胺、多巴胺）的重要原料，而这些神经递质负责记忆、情绪调节。③.感觉异常：周围神经受损。甲基丙二酸聚集在神经细胞髓鞘，造成脱髓鞘病变。维生素B12在线粒体内可以以脱氧腺苷钴胺的形式存在，可将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A，从而降低了甲基丙二酸水平，保护了神经细胞髓鞘。④.深感觉异常：影响到了脊髓的后索，故患者出现头重脚轻，脚踩棉花感。⑤.舌红肿、疼痛、少苔，口腔刺痛、口腔溃疡、舌苔针刺感，口腔周围有烧灼感；这是由于维生素B12缺乏影响了舌黏膜细胞的分裂，舌黏膜上皮细胞更新受限，影响了舌黏膜日常损伤的愈合速度；

2.实验室检查结果支持：①贫血：钴铵素用于合成DNA前体，对于细胞分裂至关重要；其从甲基四氢叶酸中接受一个亚基，生成甲基钴铵素和游离四氢叶酸，游离四氢叶酸从丝氨酸接受一个亚甲基，再将该亚甲基转移至脱氧尿苷一磷酸，由此经过一系列复杂转化，最终生成脱氧胸苷。若细胞分裂受限，出现大红细胞贫血、巨幼红细胞贫血、中性粒细胞不成熟，以及巨核细胞生成不足，造成全血细胞减少；该患者入院皮肤粘膜苍白、指甲发白，查血常规表现为三系减少，符合钴铵素缺乏的表现。②高同型半胱氨酸血症：降同型半胱氨酸：高浓度的同型半胱氨酸升高心脑血管疾病的风险；甲基钴铵素于同型半胱氨酸结合，使得同型半胱氨酸转化成甲硫氨酸，从而降低了同型半胱氨酸；该患者入院即口服加肌肉注射维生素B12，同时补充叶酸，入院时查HCY 20.9 umol/L升高，住院治疗14天后复查HCY 14.5umol/L，符合代谢过程。③颈部MR：累积颈部6个节段（C1-C6）的后索病变，符合亚联特征。

三、 经验总结与展望

1.患者入院期间，自行打开水，结果手没有拿稳热水壶，导致足背被烫。医生的常规诊疗思路，只考虑下肢深感觉障碍，行走不稳，因此会记得并提醒患者注意防止摔倒，却忽略了患者疾病同时累及脊髓楔束，因此上肢深感觉也受到影响，一旦发生深感觉障碍，患者空间定位、活动及判断能力均下降，很容易在日常生活中出现各种意外。

2.目前关于钴铵素缺乏症的诊断还存在争议，因为钴铵素缺乏的病人，贫血及大细胞血症往往出现的比较晚；血清钴铵素含量也往往处于正常临界值范围；因此，早发现、早诊断、早治疗，对于防止神经系统不可逆损害具有重要的作用，故除了需完善维生素全套及脊髓核磁的检查外，目前有研究认为有下列几种检查可以早期提示有钴铵素缺乏的风险，为早期开展钴铵素缺乏病人的治疗赢得宝贵时间：①同型半胱氨酸：目前认为血清维生素B12水平不能准确反应机体是否真正缺乏维生素B12。维生素B12通过代谢，可以消耗HCY，因此HCY能反映维生素B12的功能状态；因此，可将同型半胱氨酸作为筛查脊髓亚急性联合变性的常规检查。②甲基丙二酸：甲基丙二酸聚集在神经细胞髓鞘，可干扰神经髓鞘细胞的再生，造成脱髓鞘病变。维生素B12在线粒体内可以以脱氧腺苷钴胺的形式存在，可将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A，从而降低了甲基丙二酸水平，保护了神经细胞髓鞘。很遗憾，我院未开展此类检查，故未对该项指标动态监测。但从症状上来看，患者入院时四肢末端麻木，经治疗后，四肢末端麻木感明显减轻，因此推测，钴铵素的补充降低了甲基丙二酸水平，有利于神经髓鞘的修复。③内因子抗体检测：内因子抗体和抗胃壁细胞抗体影响VitB12与内因子的 结合及其在回肠的吸收④全反钴氨素：血清VitB12、MMA、holoTC三者中任意两者同时表现异常,对VitB12缺乏的诊断更有价值⑤血清铜可能与疾病有关，可以进一步开展研究。（注：该患者血清铜结果28.68umol/L正常范围）

2.该患者初始症状表现为四肢末端麻木为主，其症状体征及病程进展与急性多发性炎症性脱髓鞘神经根型神经病（格林巴利）极为类似，可通过筛查维生素全套、HCY、脊髓核磁及脑脊液检查与之鉴别，以免失治误治。

3.该患者存在钴铵素缺乏以及贫血，我们应考虑到贫血和钴铵素缺乏之间到底谁是因，谁是果。是本身钴铵素缺乏引起红细胞分裂障碍所致的大细胞性贫血？还是由于恶性贫血性疾病，机体产生大量IGA自身抗体，攻击内因子或壁细胞，从而影响了钴铵素和内因子的结合能力，造成的钴铵素缺乏？可以申请血液科联合会诊，以便更全面、更系统评估患者病情。