难治性癫痫的外科治疗进展

导读癫痫（epilepsy，EP)是临床上常见的、由大脑神经元异常放电所致的以短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。其临床患病率7左右，按此计算我国约有癫痫患者900万以上，其绝大多数癫痫患者通过规范而系统的抗癫痫药（AE

癫痫（epilepsy，EP)是临床上常见的、由大脑神经元异常放电所致的以短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。其临床患病率7‰左右，按此计算我国约有癫痫患者900万以上，其绝大多数癫痫患者通过规范而系统的抗癫痫药（AEDs)治疗，是可以控希I)发作乃至治愈的。但确有一部分(20%～30%)癫痫患者即使给予正规的AEDs治疗，也不能有效控制，通称为难治性癫痫（intracta-bleepilepsy，IE)或顽固性癫痫。近年来，随着检查设备及治疗技术的不断发展，外科治疗取得了长足的进展。现就难治性癫痫的治疗，尤其对目前其夕卜科手术治疗的现状做一介绍。

1 难治性癫痫的概念

目前国内外对IE尚缺乏统一明确的定义。医学上将应用药物难以控制的癫痫称为药物难治性癫痫，而临床上一般将经过2年以上系统的AEDs治疗后，仍有发作的癫痫作为药物难治性癫痫的标准。但随着新的AEDs或新的治疗方法的不断出现，很多药物难治性癫痫可能不再难治。Schmidt提出，真正难治性癫痫是指由于各种持续病因存在、诊断正确且使用足够剂量药物或联合用药、药物在血浆中浓度达到治疗范围内并持续2年以上仍不能完全控制者，才称为难治性癫痫。

2 难治性癫痫的药物治疗

应用传统AEDs规范而系统的治疗无效时可考虑使用新型AEDs治疗。

2.1 新药治疗

近来国内外开发了一些新型AEDs，已用于临床取得一定效果。最近美国神经病学会（ANN)及美国癫痫学会（AES)对美国FDA批准的拉莫三嗪（LTG)、托吡酯（TMP)、奧卡西平（OXC)、加巴喷丁（GBP)、唑尼沙胺（ZNS)、替加宾(TGB)和左乙拉西坦（LVT)等7种新型AEDs进行评价，结果：(1)7种新型AEDs均推荐用于成人部分性难治性癫痫的添加治疗；（2)TMP、LTG、OXC和GBP可用于儿童难治性部分性癫痫;（3)OXC、TPM和LTG推荐用于难治性部分性癫痫单药治疗；（4)TPM可用于成人及儿童难治性全身强直一阵挛发作；(5)TPM和LTG可用于治疗Lenrnox-Gastaut综合征伴发猝倒作。

2.2 非AEDs辅助治疗

对单用AEDs治疗不满意的IE，可用非AEDs作为辅助治疗。如钙离子诘抗剂男乂抑制钙内流，保护受损神经细胞，防止脑血管痉挛。目前临床上使用的有尼莫地平、氟桂利嗪；其次使用乙酰唑胺、氧自由基清除如维生素E等，也有报告使用丙种球蛋白，防止神经免疫损伤，可减少难治性癫痫的发作。

3癫痫外科的适应症及禁忌证

手术的基本目的是消除或减少癫痫发作，提高生活质量。治性科术的/应，如治性期续不能，成性，使行术治疗 效果也差。因此对于继发性癫痫，如发现病灶，应积极争取手术治疗。同时要考虑到患者的年龄、智力发育以及有无全身性疾病。目前外科手术治疗癫痫患者的选择标准为：（1)部分性继发性癫痫，有明确的癫痫发作起源灶；（2)药物难治性癫痫，用正规AEDs治疗2年以上仍不能控制发作（除外结构性病变和早期诊断的内彻j颞叶癫痫）；（3)癫痫发作严重影响患者的生活质量，包括日常生活、学习、工作及社交等；（4)手术治疗不致引起重要功能缺失；（6)患者和家属对治疗理解和强烈要求者。禁忌证：（1)进行性神经疾病(如恶性肿瘤、多发性硬化、脑血管炎)及严重的内科疾病；（2)精神疾病者；（3)智商（IQ)S70者相对禁忌（胼胝体切开术例外）。

4 手术前评估

难治性癫痫患者是否手术及采用何种手术方法，需要进行充分的术前评估后方能确定。

术前评估包括非侵袭性评估（I期）和侵袭性评估（II期）。I期包括详细的病史，过去的治疗情况，神经系统的检查，神经心理的测试，精神学及社会心理的评估，发作期、发作间期脑电图检查，脑磁图（MEG)、CT、MR、磁共振波谱（MRS)、功能性MRI成像(fMRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射计算机断层扫描(PET)等。如果在I期评估能确定癫痫患者的致痫灶，患者可以直接进行手术治疗。如果在I期评估不能确定癫痫患者的致痫灶，需要进行II期评估。II期评估包括侵袭性脑电图监测，通过在硬膜下、硬膜夕卜、脑深部放置电极来实现。如癫痫灶与语言优势半球功能区重叠，国外一些中心常用巴比妥试验(Wada试验）进行定位。近年，fMRI、经颅磁刺激等检查方法亦可有效定位语言区。

5 难治性癫痫的外科手术

目前癫痫外科采用的手术方式较多，归纳起来分为切除致痫灶、切断异常放电传播途径、毁损癫痫的兴奋结构或刺激其抑制结构等方法。

5.1 切除癫痫灶的手术

5.1.1 脑皮质癫痫灶切除术：脑皮质癫痫灶切除术为较常用、也是效果较好的方法，如脑部有明显的占位病变如肿瘤、脑脓肿、炎性病灶、血管畸形、脑囊肿等，经检查确定这些病变是为癫痫的责任病灶时可以切除病灶和与其伴生的癫痫灶。随着手术技术的不断改进，现已成为治疗致痫灶位于大脑半球非功能区皮质的最主要手术方式之一。随着现代医学影像学的发展，皮质致痫灶的定位越来越精确，该手术的成功率也越来越高。

5.1.2 颞叶及颞叶外癫痫灶切除术：（1)颞叶癫痫灶切除术。颞叶癫痫约占癫痫的1/4?1/3，其早期手术有效率可达8%-9%，癫痫消失者可达5%~75%ra。美国神经病学学会质量标准委员会建议存在运动障碍的复杂部分性癫痫患者，不管其是否伴有继发性癫痫全身发作，都应考虑手术治疗[3]。手术方式包括颞叶切除术、前内ffi彳颞叶切除术、选择性杏仁核一海马切除术、导航下颞叶病灶切除术。外侧型颞叶癫痫多行颞叶切除术和前内彻彳颞叶切除术、内彻彳型者则多行选择性海马一杏仁核切除术。一组允例颞叶癫痫术后随访观察3个月~3年结果表明，手术总有效率87.5%，优良率83.9%[4]。Spencer[5]在2002年对335个癫痫治疗中心的28666例施行标准颞叶手术患者的1年疗效进行统计显示，总的癫痫发作消失率为54.20%，颞叶内侧切除为67.56%。杨梅华等[6]对236例难治性颞叶癫痫患者术后随访2~15年的临床资料显示，疗效按Engel的标准评定，I级67.4%、II级14.4%、III级10.6%、IV级7.6%，效果优良率81.8%，总有效率92.4%，无严重并发症及手术死亡病例。（2)颞叶外癫痫灶切除术。一组例枕叶癫痫患者行手术治疗，通过2年以上的随访，有W例癫痫发作停止，8例疗效满意，手术总有效率为923%[7]。额叶癫痫外科手术约占癫痫外科手术病例的10%-20%，有效率可达到50%-80%。Nobili等[8]对21例睡眠发作型额叶癫痫患者进行手术治疗，术后随访1年以上，发现化例癫痫完全消失，5例癫痫发作频率及强度得到显著改善。

5.1.3 大脑半球切除术：大脑半球切除术适用于婴儿脑性偏瘫伴难治性癫痫、偏瘫一偏身抽搐一癫痫综合征（HHE综合征）、Sturge-Weber综合征、半侧巨脑症、Ramussen综合征、结节性硬化症、一侧侧脑室穿通畸形伴癫痫和大脑皮质发育不良等。最近，一组9例成人大脑半球切除术的研究显示男3.3%患者发作完全消失，未出现并发症[9]。尽管有良好结果，而选择损伤较大的大脑半球切除术仍需要谨慎。6岁以前进行该手术，儿童的语言能力能够被对侧半球代偿。

5.2 阻断癫痫发放传播通路的手术

5.2.1 胼胝体切开术：胼胝体切开术主要适用于全身性强直或强直一阵挛发作、跌倒发作、多灶性癫痫或额叶癫痫又不能行致痫灶切除的患者。目前，主要采用胼胝体完全切断和胼胝体前、切断术方。体全切断对倒作、特发性全身性癫痫、全身性强直一阵挛发作等效果较好。相比之下，胼胝体前部切断手术后癫痫改善者仅占57.14%，术后仍须继续服用抗癫痫药物。Snaga等对78例接受胼胝体切开术治疗的难治性癫痫患者的回顾性研究结果显示，全胼胝体切开术后跌倒发作的缓解率为90%，而胼胝体部分切开术后跌倒发作的缓解率仅为54%，提示跌倒发作的复发与胼胝体切开术的切开范围有关。其术后并发症主要为急性失连合综合征、裂脑综合征、感觉分离、肢体瘫痪或失用、认知功能失常等。

5.2.2 多处软膜下横纤维切断术（multiplesubp等transsection，MST)：手术在多处软脑膜下切断神经元的横向纤维男乂阻断癫痫病灶神经元同步放电的扩散，主要适用重要功能区的难治性癫痫，如中央前回、中央后回、Broca区、Wernicke区的局限性癫痫。MST可单独使用，也可与其他术式联合应用。在一项45例顽固性癫痫患者应用单纯MST治疗功能区研究中，疗效满意60%、显著改善22%、良好11%、差7%，认为MST是治疗功能区顽固性癫痫的有效方法。马玉新等对9例难治性颞叶癫痫患者行MST加其他术式并观察其疗效，结果发作停止57.6%、显著改善22.8%、良好9.8%，显效率为80.4%，总有效率达90.2%。

5.3 毁损某些致痫区或传播通路的手术

5.3.1 立体定向射频毁损术：立体定向射频损毁术通过破坏脑深部的致痫灶或阻断癫痫发作的传播通路而达到治疗目的。主要适用于全身原发性癫痫，颞叶癫痫伴攻击行为者，或两侧颞叶癫痫，不能行致痫灶切除的难治性癫痫患者。潘云曦等[15]对17例顽固性癫痫患者应用立体定向射频损毁术分别毁损杏仁核和海马，结果满意者7例，显著改善者7例、优良率达8%，17例均无手术并发症。表明立体定向射频毁损杏仁海马复合体治疗癫痫，创伤小、安全、控制癫痫发作基本满意，长期有效。亦有报道对双侧颞叶癫痫患者12例，分别给予立体定向杏仁核、海马毁损和MST联合治疗，按照Engel的疗效判断标准，结果I级5例、II级3例、III级3例、IV级1例，术后未发生永久性并发症。

5.3.2 立体定向放射外科治疗：立体定向介导对癫痫的放射治疗包括X-刀和伽玛刀。立体定向伽玛刀放射外科是一种无创治疗顽固性癫痫的安全、有效的治疗手段，对有明确4肖进行性病灶者疗效显著。一组15例顽固性癫痫患者应用伽玛刀治疗，结果停止发作8例、发作次数明显减少4例、全身性发作变为单纯部分性发作2例、无变化1例、无发作力卩重及死亡病例，有效率达90%以上，无明显并发症。应用于下丘脑错构瘤患者，能有效改善大约一半的患者痴笑发作。

5.4 改变大脑皮质兴奋性的手术

5.4.1 迷走神经刺激术（Vagusnervestimulation，VNS)：间歇性脉冲行左ffi彳迷走神经刺激，能使顽固性癫痫发作得到控制或使其发作次数减少。适应症主要为局灶性癫痫，伴或不伴全身继发性发作，无法确定致痫灶或有双侧致痫灶的患者，后扩大至不能耐受手术或手术治疗失败者。一项研究报道VNS治疗部分性难治性癫痫，第1年37%患者发作频率减少50%，而VNS治疗2~3年后44%患者发作频率减少50%[19]。Kabir等对69例患癫痫并接受VNS植人手术治疗的儿童进行回顾性研究，并利用Engel分类方法将患者分级以区分不同类型的癫痫，结果总体有效率为08%，说明该疗法对不同类型的癫痫有效。其常见的并发症有声嘶、咳嗽、咽痛、呼吸困难等。

5.4.2 慢性脑深部电刺激术：该手术用特别的深部脑刺激电极，刺激小脑、丘脑、脑干网状结构、尾状核等部位，改变脑内环路的传播状况，降低皮质的兴奋性，从而达到减少癫痫发作次数的目的。此方法较适用于全身性或双侧颞叶有病灶的癫痫。近来一项对13例Lennox刀astaut综合征进行丘脑中央中核刺激研究显示，癫痫发作频率下降80%，同时生活质量得到明显改善。

6结语

随着外科治疗癫痫技术的日益成熟，它将成为治疗难治性癫痫的主要手段。取得良好效果的关键在于严格掌握各种术式的适应症、精确定位切除癫痫灶、完整保护功能区以及术后抗癫痫药物的有效合理应用。要注意的是，手术后需继续服用AEDs,即使临床症状消失亦主张至少维持服药2~3年，甚至更长时间。手术后定期复査脑电图，并根据药物治疗和发作情况检测抗癫痫药物的血浆药物浓度、血常规和肝功等实验室指标。仍有发作者，需调整药物种类或剂量，部分患者可考虑再次实行手术治疗。

哈尔滨医科大学附属第四医院 李永男综述 黄远桂审校