混悬剂主要存在物理稳定性问题。混悬剂中药物微粒分散度大,微粒与分散介质之间存在着物理界面,使混悬微粒具有较高的表面自由能,混悬剂处于不稳定状态。疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。这里主要讲物理稳定性及其稳定化措施。
(一)混悬粒子的沉降速度
混悬剂中的微粒由于受重力作用,静置时会自然沉降,沉降速度服从Stokes定律:
式中:y为沉降速度(cm/s),r为微粒半径(cm),P1和p2分别为微粒和介质的密度(g/m1),g为重力加速度(cm/s2),η为分散介质的黏度(泊=g/cm·s,1泊=0.1 Pa·s)。例如:
设水在20℃时黏度为1mPa·s,若微粒r为4μm,p1为4,p2为1.2,g为980.7,则沉降速度V≈1×10-4cm/s。如果混悬剂包装于高1Ocm的瓶中,按上述沉降速度计需1.2天微粒沉降到瓶底。但实际沉降速度要比计算结果小得多。按Stokes定律要求,混悬剂中的微粒浓度应在2g/
100ml以下,实际上大多数混悬剂含药物微粒浓度都在2g/100ml以上,加之微粒荷电,在沉降过程中微粒间产生相互作用力,阻碍了微粒的沉降,使用Stokes定律计算的沉降速度,要比实际沉降速度大得多。由Stokes公式可见,微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比,与分散介质的黏度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大,动力稳定性就愈小。为增加混悬剂的动力稳定性,减小沉降速度,最有效的方法就是尽量减小微粒半径,将药物粉碎得愈细愈好。另一种方法就是增加分散介质的黏度,以减小固体微粒与分散介质间的密度差,这就要向混悬剂中加入高分子助悬剂,在增加介质黏度的同时,也减小了微粒与分散介质之间的密度差,同时微粒吸辅助悬剂分子而增加亲水性。这是增加混悬剂稳定性应采取的重要措施。混悬剂中的微粒大小是不均匀的,大的微粒总是迅速沉降,细小微粒沉降速度很慢,细小微粒由于布朗运动,可长时间悬浮在介质中,使混悬剂长时间地保持混悬状态。
(二)微粒的荷电与水化
混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电,具有双电层结构,即有£电势。由于微粒表面荷电,水分子可在微粒周围形成水化膜,这种水化作用的强弱随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用,加之有水化膜的存在,阻止了微粒间的相互聚结,使混悬剂稳定。向混悬剂中加入少量的电解质,可以改变双电层的构造和厚度,影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱,对电解质更敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外,本身具有水化作用,受电解质的影响较小。