2015年ASCO年会于5月29日—6月2日在美国芝加哥召开。芝加哥时间5月30日上午8:27-8:39在科学临床研讨会专场上，Anthony B. El-Khoueiry（Southern California Norris大学综合癌症中心I期项目主任，临床医学副教授）发表一项CA209-040研究：晚期肝细胞癌（HCC）患者nivolumab的I/II期安全性和抗肿瘤活性。

一项I/II期研究结果表明，nivolumab治疗晚期肝癌是安全有效的。根据I期研究部分的结果，42名接受评估的患者有8名对抗-PD-1抗体产生应答，肿瘤缩小了30%.更重要的是，响应是持久的，有4例患者超过12个月。12个月时的总存活率是62%.

晚期肝癌患者对新的治疗特别需要。目前只有一种FDA批准的晚期肝癌治疗，多靶点酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼。然而，只有2%的患者对索拉非尼出现客观肿瘤缓解（超过30%的缩小），平均总生存期是10——11个月。

“我们很高兴的发现nivolumab总体上是安全的，缓解率以及初步的生存数据看上去相当有前途，”研究主要作者Anthony B. El-Khoueiry（Southern California Norris大学综合癌症中心I期项目主任，临床医学副教授）说。“但是我们需要在更大型的研究中验证这一早期信号，这是免疫检查点抑制剂免疫治疗在肝癌治疗中发挥作用的信号之一。”

2015年美国约有35660名患者诊断为肝癌，但是这一疾病在非洲和东南亚部分地区更为常见。肝癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，每年有超过600000人死亡。

入组研究的患者有75%曾经接受系统性治疗，包括68%的患者接受索拉非尼。Nivolumab静脉注射给药，每两周1次，长达两年。

总缓解率是19%,8例患者出现客观肿瘤缩小超过30%,两例患者表现完全缓解。反应是持久的，50%的患者持续超过12个月，大多数患者继续治疗。此外，在48%的患者中肿瘤稳定（肿瘤生长停滞），最长的病例持续超过17个月。

Nivolumab是安全的，且耐受性良好，即使是在乙型或丙型肝炎感染的患者中。具体而言，没有任何与乙型肝炎感染或恶化病毒感染相关的安全性问题。大部分不良反应是轻度至中度肝酶异常，皮疹，淀粉酶和脂肪酶升高是最常见的；肝酶异常，淀粉酶和脂肪酶升高没有伴随任何显著的临床症状。

El-Khoueiry认为早期试验的研究结果为肝癌患者的一类新药打开了一扇大门。“虽然这些结果是初步的，限制在小部分患者中，但他们仍然很高兴，更多nivolumab和其他免疫治疗方法的研究为晚期肝癌患者提供强有力的证据，”他说。

这项研究接受了施贵宝公司的资助。

ASCO观点：

PD-1免疫治疗在难治性疾病中继续呈现新突破。事实上，这种药物会阻止晚期肝癌进展数个月，甚至一年，对患者来说是个好消息。然而，为了认识这种方法的全部影响，还需要开展更大型的试验。

——ASCO专家Lynn Schuchter, MD, FASCO

摘要简介：

肝细胞癌中PD-L1过表达会有较差预后。Nivolumab（一种完全人类IgG4单克隆抗体PD-1抑制剂）的安全性和初步抗肿瘤效力，在HCC患者中以多递增剂量形式开展I/II期研究进行评估。

方法：病理证实的晚期HCC,Child-Pugh（CP）评分≤B7,进展性病变（PD），对索拉非尼不耐受，或拒绝索拉非尼的患者入组。剂量递增以病因为基础在平行队列中进行：无活动性肝炎病毒感染或病毒感染的HCC患者。患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg静脉注射，长达两年。主要终点是安全性。次要终点包括应用mRECIST标准的抗肿瘤活性，药代动力学，和免疫原性。

结果：研究纳入了41例CP评分为5（n=35）或6（n=6），ECOG评分为0（n=26）或1（n=15）的患者，71%的患者肝外转移和/或门静脉侵犯，77%之前使用过索拉非尼。由于PD（n=17），完全缓解（CR;n=2），药物相关不良事件（AEs;n=2）和非药物相关AEs（n=2），18例患者仍在研究中，23例患者停止治疗。

不同级别药物相关AEs发生在29例患者中（71%;17%的为3/4级），出现谷草转氨酶（AST）增加和皮疹（各占17%），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和脂肪酶增加（各占12%）的患者≥10%.≥5%的3级和4级AEs是AST增加（12%），ALT增加（10%），和脂肪酶增加（5%）。一例未感染患者发生剂量限制性毒性是10mg/kg;在任一队列中没有定义最大耐受剂量。

39例患者中的缓解评估情况是：2例CR（5%），7例部分缓解（PR;18%）。CR的缓解持续时间是14——17+个月，PR的持续缓解时间是<1——8+个月，病情稳定（SD）的时间是1.5——17个月。6个月时的总存活率是72%.

结论：根据所有的剂量水平和HCC队列情况，Nivolumab具有可管理的不良反应范围，并能带来持续的缓解，6个月的总存活率良好。最新的安全性，抗肿瘤活性，和生物标志物数据不久会被提交。

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阅读原文摘要

Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC）： CA209-040.（Abstract LBA101）Authors:Anthony B. El-Khoueiry, Ignacio Melero,et al.

Session Type:Clinical Science Symposium

Background:Overexpression of PD-L1 in HCC has a poor prognosis. Safety and preliminary antitumor efficacy of nivolumab, a fully human IgG4 monoclonal antibody PD-1 inhibitor, was evaluated in a multiple ascending-dose, phase I/II study in patients （pts） with HCC.

Methods:Pts with histologically confirmed advanced HCC with Child-Pugh （CP） score ≤ B7 and progressive disease （PD） on, intolerant of, or refusing sorafenib were enrolled. Dose escalation occurred in parallel cohorts based on etiology: no active hepatitis virus infection or virus-infected HCC pts. Pts received nivolumab 0.1 – 10 mg/kg intravenously for up to two years. The primary endpoint was safety. Secondary endpoints included antitumor activity using mRECIST criteria, pharmacokinetics, and immunogenicity.

Results:The study has enrolled 41 pts with a CP score of 5 （n = 35） or 6 （n = 6）， ECOG score of 0 （n = 26） or 1 （n =15）， 73% with extrahepatic metastasis and/or portal vein invasion, and 77% with prior sorafenib use. Eighteen pts remain on study, and 23 discontinued treatment due to PD （n = 17）， complete response （CR; n = 2）， drug-related adverse events （AEs; n = 2） and non-drug–related AEs （n = 2）。 Drug-related AEs of any grade occurred in 29 pts （71%; 17% grade 3/4）， with ≥ 10% of pts experiencing aspartate aminotransferase （AST） increase and rash （each 17%）， alanine aminotransferase（ALT） and lipase increase （each 15%）， and amylase increase （12%）。 Grade 3 and 4 AEs ≥ 5% were AST increase （12%）， ALT increase （10%） and lipase increase （5%）。 A dose-limiting toxicity occurred in an uninfected pt at 10 mg/kg; no maximum tolerated dose was defined in any cohort. Response was evaluable in 39 pts: 2 CR （5%） and 7 partial responses （PR; 18%）。 Response duration was 14–17+ months for CR, < 1–8+ months for PR, and 1.5–17+ months for stable disease （SD）。 Overall survival （OS） rate at 6 months is 72%.

Conclusions: Nivolumab has a manageable AE profile and produced durable responses across all dose levels and HCC cohorts, with a favorable 6-month OS rate. Updated safety, antitumor activity, and biomarker data will be presented.