多项研究已经证实转移性胃癌二线治疗可以延长生存期，而紫杉醇每周方案相对于其他方案（伊立替康或多西紫杉醇）疗效相似，且耐受性更好；血管生成相关生长因子VEGF-2及其配体在胃癌的发生发展过程中发挥重要的作用，因此其可能成为胃癌治疗的重要靶点；Ramucirumab是针对VEGFR-2的人源化IgG1单克隆抗体。该研究目的是观察Ramucirumab与紫杉醇联合二线治疗转移性胃癌的疗效。

研究为全球多中心随机双盲对照研究，入选标准：一线氟尿嘧啶类或铂类药物治疗失败的转移性或无法手术切除的晚期胃癌患者，组织学或细胞学证实为胃或胃食管结合部腺癌，ECOG评分0-1,肝、肾、骨髓功能良好；主要排除标准：既往接受过抗血管生成药物治疗，6个月内发生过胃肠穿孔或漏，3个月内有胃肠出血史，3个月内发生过静脉血栓或6个月内发生的动脉血栓。分层因素包括：地理位置、可测量或非可测量疾病和一线疾病进展时间（<6个月或≧6个月）。病人1:1随机分组接受Ramucirumab/安慰剂联合紫杉醇（PTX）方案（Ramucirumab/安慰剂8mg/kg/d d1,15;PTX 80mg/m2/d d1,8,15 ;q28d）治疗，直至疾病进展或无法耐受的毒性反应。主要研究终点是总生存OS（Overall Survival），次要终点包括无进展生存期（Progression-free survival, PFS）、疾病进展时间（Time to progression, TTP）、客观有效率（Objective response rate, ORR）、安全性、生活质量评价（EORTC-QLQ-C30和EQ-5D）、药效、药代和免疫原性。全球27个国家和地区，170个中心参与本研究，亚洲包括韩国、日本、香港、**和新加坡。

2010年12月至2012年9月入组665例病人（亚洲223例），RAM+PTX组330例，安慰剂/PTX组335例，中位年龄61岁，男性472例（71%）病理类型肠型280例（42.1%），胃食管结合部137例（20.6%），数据截至2013年7月12日516例病人死亡，两组中位OS分别为9.63个月和7.36个月，HR=0.807（95%CI: 0.678, 0.962），p=0.0169,达到研究设计终点，6个月和12个月生存率分别为72% vs 57%,40% vs 30%;PFS:4.4个月 vs 2.86个月，p<0.0001,ORR:28% vs 16% p=0.0001.主要亚组OS分析结果：两组在非亚洲人群、一线疾病进展时间≧6个月、年龄<65岁、肠型、发生于胃食管结合部具有统计学差异；亚洲人群两组OS和PFS分别为12.1 vs 10.5个月，HR=0.99（（95%CI:0.73-1.34），5.5 vs 2.8个月，HR=0.63（95%CI: 0.47-0.83），ORR:33.9% vs 20.2% HR=2.24（95%CI:1.18-4.24）；非亚洲人群两组OS和PFS分别为8.5 vs 5.9个月，HR=0.73（（95%CI:0.59-0.91），4.2 vs 2.9个月，HR=0.64（95%CI: 0.52-0.79），ORR:24.9% vs 14.0% HR=2.09（95%CI:1.28-3.41）。常见不良反应方面试验组血液学毒性显著增加，3度以上中性粒细胞40.7% vs 18.8%,非血液学毒性（3度以上）主要是乏力（11.9% vs 5.5%）、腹痛（6.1% vs 3.3%）和神经毒性（8.3% vs 4.6%）略有增加；与抗血管生成相关不良反应方面：胃肠道出血10.1 vs 3.7%,鼻衄 30.6% vs 7.0%），高血压25.1% vs 5.8%（3度以上 14.7% vs 2.7%），蛋白尿 16.8% vs 6.1%,其他包括胃肠穿孔、动静脉血栓、心衰等发生率<5%.两组治疗相关死亡发生率相似 4% vs 4.6%.

研究结论：

Ramucirumab联合PTX方案二线治疗晚期或转移性胃癌可以延长OS,降低死亡风险，该研究和近期发表的REG**研究均证实Ramucirumab对于一线治疗失败的晚期或转移性胃癌是新的有效药物，同时也说明有效的二线治疗可以提高晚期或转移性胃癌的生存期。

解析：

晚期胃癌化疗疗效长期以来处于瓶颈阶段，靶向治疗成为目前获得突破的最主要研究方向，近些年包括针对EGFR、HER-2、VEGF、mTOR等靶点的药物相继开展胃癌方面研究，但除了曲妥珠单抗在HER-2阳性胃癌一线联合化疗显著改善生存之外，其他III期研究均获得阴性结果。

在这种情况下，**NBOW和REG**的阳性结果无疑是令人振奋的，Ramucirumab也成为继曲妥珠单抗之后第二个被证实治疗晚期胃癌有效的靶向药物，但回顾既往研究，抗血管生成药物并不是首次尝试用于晚期胃癌的治疗，在转移性结直肠癌治疗中大出风头的贝伐珠单抗（Bevacizumab）在AVAGAST研究中，联合卡培他滨+顺铂方案一线治疗无法手术切除或转移性胃癌，结果试验组和对照组的中位生存期分别为12.1个月和10.1个月，p=0.1002,并没有显示出优势，那么同样是针对VEGF的抗血管生成药物，临床研究却有着不同的结果，其中原因就需要大家思考。

比较两个研究，最主要的不同点就是AVAGAST是一线治疗，而**NBOW是二线研究，化疗方案分别是卡培他滨/顺铂和单药紫杉醇方案，从化疗方案上来说均是晚期胃癌的常用方案，如果用抗血管生成药物只适合二线治疗来解释研究结果的差异肯定是缺乏根据的，另外两组不同之处在于亚洲人群的比例，AVAGAST和**NBOW分别为49%和33.5%;而两组研究最相似之处就是在亚组分析中，亚洲人群OS均不获益，而非亚洲人群获益明显，而且亚洲人群预后明显优于非亚洲人群，因此亚洲人群的比例可能成为左右研究结果的一个主要因素；再来比较两个药物。

同为抗血管生成药物，Bevacizumab是针对VEGF的人源化单克隆抗体，而Ramucirumab是针对VEGFR-2的IgG1人源化单抗，相对于Bevacizumab靶点更明确，是否这也是影响药物疗效的一个原因，目前还不清楚，而且在AVAGAST后期分子标志物的研究中也发现VEGF-A和Neuropilin-1表达与Bevacizumab的疗效相关，那么是否VEGF-2与VEGF-A之间存在功能关联影响试验结果还需要研究。尽管目前关于Ramucirumab的两项研究在晚期或转移性胃癌二线治疗中获得了阳性结果，但还要考虑到该药在亚洲人群的疗效仍然存在争议，至于该药物是否可以用于一线治疗的问题，相信随后会有相应的临床研究开展，同样也值得大家关注。