一、概述

随着诊断、监护、药物治疗、外科及导管技术的进步，先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）生存率不断提高。但与常人比较，因缺损无法修补、术后残存心脏或非心脏病变以及药物副作用等原因，CHD患者的功能状态常受限制。CHD相关肺动脉高压（pulmonary arterial hypertention，PAH）是最常见的严重病残和死亡原因之一，30%未手术的CHD患者将出现PAH，手术存活者中PAH发生率约为15%。此病可见于多种情形，包括：与大分流量有关的动力性PAH，术后早期或反应性PAH，术后晚期PAH，少见CHD中的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）正常或轻度升高，以及反向分流（即艾森曼格生理，Eisenmenger physiology）。过去CHD相关肺动脉高压（CHD-PAH）曾被归于原发性肺高压（IPAH），其实与后者相比，其在病因学机制、治疗目标和方案以及结果均有不同。因此，近来CHD-PAH作为独立病种分类，并依据复杂程度、缺损大小、合并心外畸形以及解剖修补状态而进一步细分。

二、动力性

解剖缺损的类型和大小及分流量是体循环-肺循环间分流相关的PAH发展的危险因素。分流使肺血流量和（或）肺动脉压力增加，促使剪应力增加，血管结构发生改变，如血管中层增厚，严重病例中存在丛状病损。多种介质和受体表达增加，如内皮素-1、内皮素B和（或）内皮素A受体、血管紧张素-Ⅱ和紧张素A和B受体。一些信号分子表达增加，如钙依赖的钾离子通道、5型磷酸二酯酶、可诱导的NO合成酶、血管生成素-1。其中，内皮素在CHD-PAH病因学上起关键作用。

动力性PAH的发展也依赖于特殊的心脏解剖畸形。永存动脉干发生PAH的危险非常高，而室间隔和房间隔缺损则分属中度和低度风险。解剖畸形本身也决定症状出现的年龄，房室间隔缺损、永存动脉干、大血管错位、大动脉导管未闭以及室间隔缺损出现症状最早。

临床发现，在肺血管病损“固定”之前手术，由分流增加引起的PAH是可逆转的，但对病损何时“固定”的判断更多依赖于经验。心导管检查是诊断PAH的金标准，可测算肺血流量（Qp），明确Qp的来源，测定各肺段阻力及肺静脉压力，估测PAH可逆性和成功手术的可能性。目前许多中心使用术前PVR<15 Wood 单位和肺循环/体循环阻力比≤2/3作为可获得良好手术结果的临界值，但各中心又常根据具体解剖畸形和对急性药物试验的不同反应，对此值的选择有上下变动。靶向药物治疗（如前列环素静脉注射）或导管介入（或两者同时）可阻止肺血管病的进展，随后对患者重新评估，若心功能或血流动力学状态改善，可重新考虑手术。

三、术后早期反应性

体外循环术后早期肺血管反应性明显升高，使PVR增加，导致急性右心功能不全。同时，气管周围组织水肿，气道阻力增加，使气血比例失调增加，影响气体交换，最终造成肺泡水肿和心力衰竭。术前通过运动或急性肺血管扩张试验可证实存在高流量介导的动力性PVR增加。

内皮细胞功能不全在术后早期肺高压病因中起关键作用，碳烯酸产量失衡，NO合成酶受损，促进血管收缩和增生。内皮素合成增加和清除减少也与此有关。

治疗主要策略是降低肺动脉压，减轻右心室后负荷，维持体液平衡，降低儿茶酚胺水平。选择合理药物应用，可改善术后右心室和房室瓣功能，逆转肺高压危象。近年临床试用新型肺血管扩张剂，包括前列环腺

素类似物（如伊洛前列素、伊前列醇）、内皮素受体拮抗剂（如波生坦、西他生坦）和磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非），取得不错疗效[5]。吸入性血管扩张剂，如吸入性NO或吸入性依前列醇，较静脉应用的血管扩张剂有更高的肺选择性，可通过改善气血比例提高气体交换能力。维持体动脉压对保证急性右心衰竭中的冠状动脉灌注极重要，可选用去甲肾上腺素以及多巴类药物，使得术后PAH相关的死亡率大为降低。非选择性肺血管扩张剂（如血管紧张素转化酶抑制剂或β受体阻滞剂）常无效果，也应避免用有负性肌力作用的钙通道阻滞剂。

四、术后晚期

临床对术后晚期肺高压的了解不多。与反应性PAH的区别在于，虽然成功渡过术后早期阶段，但肺高压继续发展或持续存在。原因可能与手术时机过迟、手术可能性的误判、增加的右心室后负荷长期作用导致结构重塑不可逆转等有关。治疗方法主要是肺血管靶向活性药物的长期应用，晚期需肺或心肺移植。

CHD患者可能还隐藏有造成PAH的其他多种因素，包括长期体循环后负荷增加使左心室肥厚、左侧房室舒张功能不全、瓣膜异常、肺静脉高压或梗阻。针对这些因素，采用积极药物治疗，包括利尿剂、减轻心脏重塑药物（血管紧张素转化酶拮抗剂或钙通道阻滞剂）以及抗凝治疗，能使结构重塑性改变发生逆转。

五、PVR正常至轻度异常状态

指依赖于低PVR方可生存的状态，如腔肺吻合术（双向Glenn分流术和各类Fontan术）后的三尖瓣闭锁或其他类似的单心室生理的患者。此时右心室被绕过，肺循环缺少脉冲搏动性血流而直接与体静脉连接，系统循环的维持完全依赖于左心室功能，PVR增加可影响左心室充盈。因此，保持一个低PVR状态至关重要。

腔肺吻合术后的生理特点是因肺循环和体循环对激发血管活性的反应不同，可导致血流在两者间重新分布。如高碳酸血症、酸中毒以及缺氧，可降低脑血管阻力，使脑血流量增加，肺血流量减少。反之，低碳酸血症、碱中毒、高氧可增加脑血管阻力，降低PVR，使血流从脑到肺重新分布。

因单心室生理本身的功能限制，腔肺吻合术后心脏功能难达正常，对这类患者是否需长期使用药物以保持低PVR仍有争议。

六、艾森曼格生理

艾森曼格生理是指在出生后有体循环至肺循环大分流量的患者中，出现双向或右向左为主的分流状态，伴有对氧无反应的低氧血症和PAH。可见于简单畸形，如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭，也可见于复杂病变，如房室间隔缺损、圆锥室间隔缺损（包括永存动脉干和法乐四联症）以及单心室等。中等或大的间隔缺损患者艾森曼格生理可能出现较晚，常因怀孕致血流动力学负荷改变而被发现。

活动后呼吸困难是艾森曼格生理最常见症状，还有心悸、水肿、咯血、晕厥等，在20～30岁后病残率明显增加。与IPAH或其他类型的继发性PAH相比，艾森曼格生理常还伴有其他并发症。低氧血症引起继发性红细胞增多，增加血液黏度，造成血液淤滞，对脑血管、肾脏和肺也可造成损伤。血管内液体潴留和体静脉压力增高可使肝功能异常，高尿酸血症可引起痛风，是否促进出血性疾病的发生尚无定论。右心室张力过大所致的心肌缺血、肺动脉扩张压迫冠状动脉或血管硬化等，都可造成心肌缺血性胸痛。死因包括心律失常造成的猝死、顽固性右心衰竭、支气管动脉破裂或肺梗死引起的咯血以及妊娠并发症。因体静脉和动脉循环有直接交通，发生反常（paradoxical）栓子可引起中风和脑脓肿，甚至死亡。心功能分级较差是死亡的重要预测因子。

艾森曼格生理的诊断需要详细询问病史，透彻了解解剖畸形以及先前的干预措施。多种显影技术，如超声心动图造影、核素扫描、CT血管成像以及MRI，均可用于明确心房、心室或大血管水平的血管内分流。心导管检查对明确PAH严重程度和分流量是必须的，可采用右心导管，但左心导管可更好地显示解剖结构，精确测量左心室舒张末压。

多种因素可促使艾森曼格生理中PAH进一步恶化，如妊娠、液量增加、左心充盈压增加、左心室舒张功能不全、梗阻性CHD、高血压、红细胞增多症和血黏度增加、高凝状态、急性感染以及心律失常等。艾森曼格生理所致的青紫患者，红细胞增多常保持稳定，若非如此，应考虑是否出现感染、营养不良等其他问题。

随着对艾森曼格生理中PAH和肺动脉下心室衰竭认识的提高，其治疗方法也不断改进，有多种治疗措施可供选择，包括氧疗、放血后等容液体替代、抗凝、利尿剂、大剂量钙通道阻滞剂和（或）肺/心移植等。但要注意，每种方法都有适应局限性。氧疗的优点存在争议，即使高流量氧供，分流量大的患者仍有严重的低氧血症。同样，钙通道阻滞剂也不尽是优点，有时甚至出现病情恶化。华法林抗凝广泛应用于CHD-PAH患者中，在成年艾森曼格生理患者中，因肺血管内皮有局部血栓形成可能，故推荐采用抗凝治疗。此类患者的肺/肺心移植术有较高的围手术期死亡率，且临床发现有些患者尽管缺氧严重，但生存时间仍较长，很难预测艾森曼格生理患者移植生存率，因此除非病情急切需要，应尽力推迟手术时间。

艾森曼格生理的药物治疗更多地关注于肺动脉靶向治疗的安全性，因其也是潜在的体循环血管扩张剂，可增加右向左分流量。在包括艾森曼格生理患者的CHD-PAH病例研究中，肺动脉靶向治疗药物（静脉前列腺环素、皮下用曲普地尼、吸入性伊洛前列素和口服贝前列素、波生坦或西地那非）可显著改善血流动力学和运动能力。

CHD中的波生坦BREATHE-5试验，是首个针对艾森曼格生理患者的特异性药物随机对照试验，短中期随访中，波生坦安全有效，肺血流动力学、6 min步行距离和WHO/NYHA功能分级都有改善，为波生坦作为改善CHD-PAH患者心功能和延长生存率的一线治疗药物提供了依据。目前资料中前瞻性研究还较少，因此利用这些试验作为指导艾森曼格生理患者的治疗效果尚待进一步论证。

七、结论

CHD-PAH是常见PAH类型。临床表现、严重程度、对药物治疗的反应以及结果，依据特殊解剖病变，肺循环流量和压力，以及其他因素的不同而呈多种变化。患者应接受仔细评估，包括显像、导管测算严重程度和肺血流动力异常的性质。只要肺血管病损改变不是“固定”的，手术纠治畸形是有希望使肺血管发生逆转的，但对边缘患者的术前评估上还有不少困难。如果不适合手术或术后功能未得到改善，许多患者可采用PAH靶向药物治疗；对特殊的顽固性PAH患者，肺或肺、心脏联合移植仍是最佳的治疗方法。（先天性心脏病相关肺动脉高压 白凯）