2012年1月，国际心血管领域权威期刊《循环》（Circulation）杂志发表复旦大学生命科学学院王红艳课题组的研究论文--"甲硫氨酸合成还原酶基因内含子上的功能性遗传变异显著增加中国汉族人群先天性心脏病发病风险", 首次揭示存在于叶酸代谢途径基因调控区的多态位点能显著改变中国人群先天性心脏病的患病风险。

我国是出生缺陷的发生大国。先天性心脏病 （Congenital heart disease,CHD）是排名第一的出生缺陷，且发生率呈逐年上升趋势。研究CHD的遗传机理并以此为基础开展有效的预测预防工作，对于降低我国出生缺陷总体发病率至关重要。众所周知，孕早期服用叶酸可以降低40-60%的CHD发生率。因此叶酸代谢途径基因多态性与CHD发生的相关性一直是研究热点。然而此前的研究结果互相矛盾，尚无定论。

甲硫氨酸合成还原酶（MTRR）作为叶酸代谢途径的关键基因之一，是维持甲硫氨酸合成酶活性的还原酶。王红艳课题组一改之前集中于基因编码区多态性研究的策略，另辟蹊径，从非编码区入手，通过2340例CHD病人和2270例匹配对照人群的大样本研究，首次发现MTRR第一内含子中的一个位点（rs326119, c.56+781 A>C）显著增加汉族人群中先天性心脏病的发病风险。该位点携带杂合AC基因型者患先天性心脏病的风险是携带野生AA基因型人群的1.4倍（OR=1.40, 95% CI=1.23-1.59, P=2.32×10-7），携带突变纯合CC基因型的人患先天性心脏病的风险是野生型AA的1.84倍（OR=1.84, 95% CI=1.54-2.20, P=2.3×10-11）。同时， MTRR对于移除胎儿甲基化循环中产生的同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）不可或缺，而Hcy是公认的各种心血管疾病的风险因子。课题组通过进一步分析发现，c.56+781 A>C位点与血浆Hcy浓度的升高具有相关性，突变纯合CC基因型个体的Hcy水平显著高于野生AA基因型个体。

该研究结果在三个独立的汉族人群中互为验证，结果一致凸显了叶酸代谢途径关键基因非编码区多态位点的重要性，深化了对叶酸的出生缺陷保护机理的认识。论文2011年底在线发表后即被《循环》杂志编辑部遴选为2010-2011年度《循环》及其所有子刊发表的心血管遗传流行病学领域最重要的论文之一（Circulation 2012, 125:e443-e455）。