——写在4S研究发表20周年

作者：郭艺芳（河北省人民医院）

1.启蒙时代的黑暗

上世纪60年代，Framingham流行病学研究明确证实血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素，由此揭开了我们与高胆固醇血症抗争的序幕。一般推测，既然血液胆固醇水平升高可以增加冠心病的发病风险及其致死致残率，那么通过药物降低胆固醇水平将使此类患者显著获益。然而，在此后的三十年间所完成的一系列降脂治疗试验却未能证实这一假设。早期的研究发现，应用传统的降脂药物治疗高胆固醇血症虽能有效降低胆固醇，却不能降低患者的全因死亡率甚至心血管死亡率。一次次的挫折使我们陷入空前迷茫：面对血脂异常的危害，我们究竟何去何从？

2.他汀开创新纪元

新型调脂药物羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀的问世，重新为人们鼓足了勇气，而一些小型观察性临床研究所取得的理想结果更使人们信心倍增。为充分论证辛伐他汀的调脂作用及其对缺血性心血管事件的影响，国外学者设计并实施了斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验（4S研究），其主要研究结果于1994年公布。该研究共入选4444例冠心病患者，其血清胆固醇水平为5.5-8.0mmoI/L。将其随机分为两组，在饮食控制基础上分别应用辛伐他汀（20-40mg/日)或安慰剂治疗，中位随访时间为5.4年。随访结束时显示，辛伐他汀使总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇水平分别降低25%与35%，使高密度脂蛋白胆固醇升高8%。与安慰剂组相比，辛伐他汀治疗组患者发生全因死亡的风险降低30%（p = 0.0003），冠心病死亡风险降低42%，主要不良冠状动脉事件发生率降低34% （p<0.00001）。两组间非心脏性死亡率无明显差异。

4S研究首次论证了降低胆固醇水平可以减少不良心血管事件的发生并降低全因死亡率，因而具有划时代意义，将调脂治疗带入了以他汀类药物为核心的全新时代。同时，4S研究结果也解释了早期降脂治疗过程中所遇到的诸多困惑。该研究证实降胆固醇治疗可以改善患者预后，早期的降脂治疗之所以未能取得满意效果，主要有两方面原因：一是传统降脂药物的降胆固醇作用不够强，二是此前所用的药物不良反应较多，甚至会显著增加非心血管死亡风险，从而抵消了降脂治疗的获益。

近十余年来，随着数十项以他汀类药物为基础的大型随机临床试验的陆续结束，我们逐渐认识到，从无明显靶器官损害的高胆固醇血症到伴或不伴高胆固醇血症的冠心病，再到急性冠状动脉综合征，积极合理地应用他订类药物治疗均可以显著减少心肌梗死与心血管死亡乃至全因死亡的发生。正是这些研究结论，有力推动了现代调脂治疗策略的形成，奠定了他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防和二级预防中的基石地位。

3.一枝独秀不是春

毋庸置疑，在当今的降脂治疗领域，他汀拥有着不可挑战的霸主地位。从降胆固醇幅度、改善心血管硬终点预后以及安全性与耐受性各方面考虑，他汀已经成为优势突出的降脂药物。尽管贝特类与烟酸的临床应用亦较广泛，但ACCORD研究与AIM-HIGH研究结果的公布，最终宣布这两类药物淡出了一线调脂药物的地位。AFORRD研究结果则使n-3脂肪酸进一步边缘化。然而，在临床实践中，确有部分患者不能耐受他汀或不能耐受大剂量他治疗，更有很多患者经过最大耐受剂量他汀后其LDL-C水平仍不能得到满意控制。若没有与他汀相似的既能显著降低LDL-C又能改善远期预后的其他药物，前述患者的治疗将会处于遇到诸多困难。

正因如此，近年来关于新型降胆固醇药物的研发一直备受关注。由于他汀类药物获益证据充分，在关于新药的临床研究中已经不太可能采用安慰剂对照试验。对于血脂异常或心血管病及其高危人群的降胆固醇试验，只能在他汀治疔基础上进行。

目前被视为最有希望的非他汀类降胆固醇药物主要有两种，一是已经广泛用于临床的胆固醇吸收抑制剂依折麦布，另一种是尚处于研发阶段的PCSK9。依折麦布是目前唯一一种被批准临床临床应用的胆固醇吸收抑制剂。该药单独使用时降胆固醇作用较弱（约使LDL-C降低20%左右），但良好的安全性与耐受性为其广泛应用奠定了基础。由于依折麦布临床应用时间尚短，目前关于其与他汀联合治疗的以临床事件为终点的研究尚少。在SEAS研究中，主动脉瓣狭窄患者应用辛伐他汀（40 mg）联合依折麦布（10 mg）治疗后，虽然其主要复合终点（主动脉与冠状动脉事件）无显著减少，但缺血性心血管事件的发生率显著降低。SANDS试验的亚组分析显示，联合应用他汀与依折麦布延缓动脉粥样硬化病变进展。

SHARP研究是第一项应用依折麦布、以慢性肾病患者为对象的临床终点事件研究，共入选9438例患者（血肌酐：男性≥1.7 mg/dL，女性≥1.5mg/dL），其中约1/3的患者正在接受透析治疗。结果发现，与安慰剂组相比，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者主要研究终点，即严重动脉粥样硬化事件发生率（由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建组成的复合终点）降低17%。依折麦布/辛伐他汀治疗组患者任何血管事件发生率较安慰剂组降低15.3%。SHARP研究同时证实此类患者应用辛伐他汀与依折麦布联合治疗的安全性和耐受性良好。然而，由于该研究所纳入的受试者为慢性肾病患者，其结果不能类推至其他心血管病患者或心血管高危人群。因此，仅此一项研究并不足以显著提高依折麦布的临床地位。

PCSK9是一类最具希望的新型降胆固醇药物。近期先后公布的多项临床试验初步论证了此类的降胆固醇作用，结果表明此类药物降低LDL-C的幅度可高达50%以上。这一降幅相当于大中剂量的强效他汀。与此同时，现有研究也显示此类药物具有良好的安全性与耐受性。至此，PCSK9抑制剂已经具备了作为优秀降胆固醇药物的基本条件。然而，在血脂异常干预以及心血管疾病的防止中，LDL-C的降低只能作为一个替代终点。降胆固醇治疗的目的并不在于降低胆固醇本身，其最终目的是减少不良心血管事件的发生。因此，仅具有理想的降胆固醇效果和安全性耐受性仍不足以成为优秀的降脂药物。目前最值得期待的是关于此类药物的临床终点试验。

4.谁将成为降胆固醇治疗领域的下一个里程碑？

如前所述，目前最有希望取得新突破的降胆固醇药物是依折麦布与PCSK9类药物，最值得期待的两项临床试验是IMPROVE-IT研究与FOURIER研究。这两项研究的重要意义不仅在于论证在他汀治疗基础上加用依折麦布与PCSK9类药物能否进一步降低受试者心血管终点事件发生率，更为重要的是将回答他汀治疗与降胆固醇治疗谁更重要。迄今为止，关于降胆固醇获益的临床研究均是应用他汀类药物完成的。

目前可以肯定的是应用他汀降胆固醇可以显著改善心血管病及其高危人群的心血管预后，但应用其他种类药物强效降低LDL-C水平能否取得同样获益尚不得而知。若降胆固醇幅度是患者获益的根本机制（此即“胆固醇学说“的核心要旨），那么无论用任何药物，只要安全有效的将LDL-C降至目标值以下均可减少不血管事件风险。如此，他汀一枝独秀的局面将逐渐被终结，大剂量他汀的适用空间将被大大压缩。倘若其他药物虽然显著降低了LDL-C但患者未能明显获益，则可进一步巩固他汀类药物的临床地位，短期内他汀类药物的核心地位则难以撼动。

IMPROVE-IT研究共入选18000例病情稳定的急性冠脉综合征患者，将其随机分为两组，一组应用依折麦布/辛伐他汀（10mg/40mg）治疗，另一组只应用辛伐他汀（40mg）治疗。主要终点为由首次发生心血管死亡、非致死性心梗、因不稳定性心绞痛再入院、冠状动脉血运重建以及卒中所组成的复合终点。至少随访2.5年，或至少有5250例患者达到主要终点。本研究预期于2014年9月份全部结束，其初步结果计划于2014年11月份召开的AHA年会期间公布。假如本研究结果显示两组间主要终点事件发生率无显著差异，则提示他汀治疗是硬道理，非他汀类药物的临床地位将会进一步降低；假如最终结果表明依折麦布/辛伐他汀组治疗患者主要终点事件发生率明显低于辛伐他汀单药治疗组，则提示降胆固醇是硬道理，小剂量他汀联合依折麦布或许将成为血脂异常干预的主要手段。

日前与国际动脉粥样硬化学会（IAS）主席BARTER教授、美国国家脂质学会（NLA）前任主席TOTH教授谈起对IMPROVE-1T研究结果的预测，二位大神均认为联合用药组获益会更显著。特别是TOTH教授非常肯定地说，两组之间主要终点事件发生率相差很小、但会有统计学显著性差异。其真实结果如何，尚待半年后揭晓。

FOURIER研究与IMPROVE研究有异曲同工之处，可能将成为第一项针对PCSK9抑制剂的临床终点试验。该研究采用双盲、多中心、随机化、安慰剂对照设计，旨在探讨确诊心血管病的患者在他汀治疗基础上加用Evolocumab（AMG145）治疗的有效性与安全性。其主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建的时间。样本规模将超过20000例，随访时间5年，预期将于2018年2月份结束。若本研究结果证实通过联合应用PCSK9抑制剂与他汀可以较单用他汀进一步降低心血管终点事件的发生率，将会为此类药物的临床广泛应用奠定扎实的基础。

未来的降胆固醇治疗走向，除了等待，只有等待。

正道是：他汀历久弥坚，降脂稳坐岩磐。谁将异军突起？ 一茶一琴静观。